Thesis Prizes 2016

Prizewinners

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  Dr. Emilie Crouchet
  
  Prix de l'Eurométropole de Strasbourg
  
  IRMVH UMR_S1110

  L’infection par le virus de l’hépatite C (HCV) est une cause majeure d’hépatite chronique, de cirrhose hépatique et de cancer du foie dans le monde. La compréhension des relations entre le virus et sa cellule hôte, l’hépatocyte, est indispensable pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et d’un vaccin préventif. La particularité du HCV est son lien étroit avec le métabolisme lipidique. Le virus circule dans le sang associé aux lipoprotéines, formant une lipo-viro-particule (LVP) infectieuse. L’apolipoprotéine E (apoE) est une protéine cellulaire faisant intégralement partie de la LVP. Elle joue un rôle majeur dans l’infection et à la production des particules virales. Durant ce travail de thèse, j’ai pu approfondir les connaissances sur le rôle d’apoE dans le cycle viral du HCV sous deux aspects très différents. D’une part, j’ai pu démontré que la forme libre d’apoE, non liée aux lipoprotéines, inhibe la réplication du HCV en régulant le métabolisme lipidique hépatique. D’autre part, j’ai participé à une étude démontrant que l’apoE liée à la LVP contribue à l’échappement du virus au système immunitaire de l’hôte, en masquant les épitopes de la glycoprotéine virale E2 aux anticorps neutralisants. Ces études ont mis en évidence deux nouveaux rôles d’apoE dans la pathogenèse du HCV et pourront contribuer à long terme au développement de nouveaux traitements.
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  Dr. Jing Hou
  
  Prix de la Société Transgène
  
  GMGM UMR 7156

  Dans toute espèce, les individus possèdent une diversité génétique considérable, conduisant à la variation des caractères phénotypiques permettant l’adaptation des organismes aux différents environnements. Un objectif central en biologie est de comprendre la relation entre le génotype et le phénotype, c’est-à-dire comment les variations au niveau des génomes, tels que les mutations ponctuelles et réarrangements chromosomiques, peuvent être à l’origine de l’émergence et le maintien de la biodiversité observée. Mes travaux de thèse s’inscrivent dans cette grande thématique et focalisent sur les conséquences phénotypiques de la variation génétique au sein des populations naturelles d’une même espèce, en utilisant la levure Saccharomyces cerevisiae comme système d’étude. Dans un premier temps, je me suis focalisée sur l’effet des mutations présentes dans différents isolats naturels sur l’apparition de l’isolement reproductif, un processus engendrant la perte de la viabilité de la descendance lors du croisement. Dans un second temps, en plus des phénotypes sévères tels que la létalité de la descendance, je me suis aussi intéressée à la caractérisation de la complexité génétique d’un ensemble de traits quantitatifs tels que la croissance sur différents conditions de culture, afin d’avoir une vision globale du nombre de gènes impliqués et de leur mode d'interaction qui sous-tend la variation phénotypique entre individus au sein d’une même espèce.
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  Dr. Joanna Jachowicz
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  IGBMC UMR 7104

  More than a half of mammalian genome is composed of repetitive elements. In somatic cells these regions are not expressed, however, many of them become activated after fertilization. It remains unclear whether it is a cause or a consequence of epigenetic reprogramming that occurs during that time. During my graduate studies, I investigated mechanisms and roles that these regions may play in early development.
  My PhD work has revealed that heterochromatin formation on pericentromeric regions is dependent on their 3D nuclear organization. Specifically, I showed that in vivo perturbation of the spatial organization of pericentromeric domains after fertilization results in embryonic arrest and is accompanied by higher levels of nascent transcription from these regions and defects in accumulation of repressive marks.
  Moreover, second part of my PhD showed that activation of LINE-1 elements after fertilization is crucial for embryo development and it has to be tightly regulated. I revealed that function of LINE-1 expression is not related to their coding potential or retrotransposition activity. Instead, LINE-1 expression plays a role at the chromatin level and regulates global chromatin accessibility during early development.
  Overall, my research contributed greatly to our understanding of process occurring after fertilization and shed a new light on function of a great percentage of mouse genome – LINE-1 transposable elements and pericentromeric repeats. It suggest that their activation is not a side effect of epigenetic reprogramming but rather plays an important role in shaping the chromatin landscape of the early developmental program.
  
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  Dr. Mélanie Kremer
  
  Prix de L'Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
  
  INCI UPR 3212

  Ce travail de thèse s’inscrit dans un contexte de recherche transrationnelle sur les traitements de la douleur neuropathique. Cette douleur est due à une lésion ou une pathologie du système somatosensoriel. La prégabaline, un anticonvulsivant, et la duloxétine, un antidépresseur, sont des traitements de référence, efficaces chez un tiers des patients. Mieux comprendre leurs mécanismes d’action est crucial pour améliorer leur tolérance et leur efficacité. En utilisant un modèle murin de douleur neuropathique périphérique, nous montrons que le système opioïdergique n’est pas nécessaire à l’action antiallodynique de la prégabaline, mais que cette action agit sur une composante neuroimmunitaire de la douleur neuropathique. Nous mettons également en évidence une dualité de mécanisme d'action de la duloxétine, selon la dose administrée et la durée du traitement. Ainsi, à doses faibles à moyennes, la duloxétine, après traitement chronique, permet un soulagement prolongé de la douleur neuropathique en recrutant la noradrénaline du système nerveux périphérique, qui agit ensuite via les récepteurs β2-adrénergiques des cellules gliales des ganglions rachidiens pour bloquer localement l’expression d’un messager neuroinflammatoire proalgique, le TNFα. Ce mécanisme implique également les récepteurs δ des opioïdes périphériques. A côté de ce mécanisme commun aux antidépresseurs, nous avons également mis en évidence que la duloxétine, à dose plus forte, exerce une action antalgique centrale, en recrutant la noradrénaline des voies descendantes inhibitrices qui agit alors via les récepteurs α2A-adrénergiques. Ce mécanisme implique les récepteurs µ et δ des opioïdes centraux. La pertinence préclinique de ces deux mécanismes a ensuite été étudiée en comparant les taux plasmatiques de duloxétine chez les patients et chez les animaux. En clinique, les taux plasmatiques se rapprochent de ceux obtenus chez l’animal sous traitement prolongé à faibles doses, suggérant l’intervention du mécanisme d’action périphérique. Une analyse transcriptomique de ce mécanisme, présumé périphérique, montre qu’il met en jeu une inhibition de l’inflammation neurogène périphérique et notamment de la voie de signalisation TNFα-NFκB.
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  Dr. Patrick Laurette
  
  Prix de la Fondation Université de Strasbourg
  
  IGBMC UMR 7104

  Malignant melanoma is the most deadly form of skin cancer due to its quick metastatic spread and the development of resistance to available treatments.
  MITF (Micropthalmia-associated Transcription Factor) is a transcription factor and master regulator of melanocyte lineage development and melanoma physiopathology.
  In order to investigate the mechanisms involved in the regulation of MITF activity and stability, we identified its numerous partners by tandem affinity purification coupled to mass spectrometry, which include several subunits of the PBAF and NURF ATP-dependant chromatin remodelling complexes. My work characterizes the role and extent of cooperation between BRG1/PBAF and several key transcription factors including MITF and SOX10 in melanoma cell function, that actively recruit BRG1 to chromatin to establish the epigenetic landscape of proliferative melanoma cells. Furthermore, using different mouse models we revealed the distinct but complementary functional contribution of these two MITF- and SOX10-associated chromatin remodelers in vivo at three majors stages of melanocyte lineage development: embryonic development of melanocytes, their differentiation and during melanomagenesis.
  Altogether, we contributed to a better understanding of processes regulating the biological function of melanocytes, melanoma physiopathology and more widely chromatin remodelling events in eukaryotes.
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  Dr. Quentin Schull
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  IPHC UMR 7178

  Depuis 157 ans et la publication originelle de la théorie de l’évolution par sélection naturelle de Charles Darwin, ce concept n’a cessé d’évoluer. Notamment, comprendre l’existence de traits morphologiques handicapants chez de nombreuses espèces, qui à première vue peuvent paraître détrimentaire en termes de survie et de reproduction, fascine les biologistes évolutifs depuis des décennies car ces traits semblent en contradiction directe avec la théorie de Darwin. Sous les concepts de la sélection sexuelle et de la sélection sociale, les théories permettant d’expliquer l’existence et le maintien d’ornements extravagants sont aujourd’hui multiples et chacune trouvent des supports empiriques. Un concept fondamental suggère que des traits bien qu’handicapants aient pu évoluer, dans la mesure où ils sont employés dans un contexte sexuel et/ou social, informant de manière honnête les congénères soit sur la qualité intrinsèque (seuls des individus à même de supporter leur coûts peuvent les produire), soit sur la qualité sociale (dominance, capacité à monopoliser des ressources) des individus les exprimant. Le manchot royal (Aptenodytes patagonicus) est un modèle exceptionnel permettant de tester la valeur sélective de ce signal dans un contexte sexuel et social au sens large (non-reproductif). Il s’agit d’une espèce monomorphique chez lequel les deux sexes présentent des ornements colorés au niveau du plumage et du bec. La coloration de ces ornements repose sur trois mécanismes différents : i) la coloration du plumage ornemental est due à la présence de pigments endogènes, tandis que la coloration du bec est due à la fois à la présence ii) de pigments exogènes, et (iii) l’agencement fin de structures cellulaires superficielles (couleurs structurelles). Au travers de cette thèse j'ai pu déterminer le coût associé à la production et la maintenance de ces traits ornementaux, démontrant ainsi leur caractère honnête quant aux signaux qu’ils transmettent, ce qui en fait donc de bons supports pour évaluer la qualité de l’individu dans un contexte sexuel. Mes résultats suggèrent donc que l’apparition et le maintien de ces ornements au cours de l’évolution se sont opérés en partie sous l’influence de la sélection sexuelle et d’un choix mutuel du partenaire chez les deux sexes. Par ailleurs, mes résultats montrent que certains aspects de l’ornementation sont relativement constants dans le temps et insensibles à la condition de l’individu, suggérant que le coût associé à l’expression de ces traits puisse être différé dans le temps et de ce fait être contraint par la sélection sociale. Ce travail de recherche participe à la compréhension des mécanismes impliqués dans l’évolution de signaux coûteux, et à la nature des bénéfices ultimes que ces traits procurent, questionnements qui attisent la curiosité de nombreux biologistes depuis toujours, et qui amènent à de nouvelles hypothèses qui ne cesseront sans doute jamais d’émerger.
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  Dr. Vanessa Ueberschlag-Pitiot
  
  Prix de la Région Grand Est
  
  IGBMC UMR 7104

  Les pathologies liées à des faiblesses musculaires telles que la dénutrition, la septicémie et la cachexie représentent un problème majeur de santé publique. Les effets anaboliques des androgènes sur le muscle squelettique sont particulièrement intéressants pour améliorer les fonctions musculaires. Cependant les androgènes augmentent le risque de développer un cancer de la prostate. D’autre part, l’utilisation de glucocorticoïdes (GC) dans le traitement de maladie inflammatoires est limitée par l’apparition d’effets secondaires, notamment une atrophie musculaire. L’identification d’analogues avec une activité sélective et induisant moins d’effets secondaires est donc un enjeu majeur des industries pharmaceutiques. Comme les voies contrôlées par ces hormones sont mal caractérisées, l’objectif de ce travail de thèse est de caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels les GC et les androgènes régulent la masse et les fonctions musculaires. Nos résultats montrent que le récepteur aux GC dans les myofibres contrôle négativement la masse musculaire par des actions distinctes en présence de concentrations physiologiques et pharmacologiques de GC. De plus, notre étude a permis d’identifier de nouveaux réseaux de gènes contrôlés par les GC dans le muscle. Nous avons également démontré que les androgènes endogènes favorisent le gain de performance via l’amélioration et l’entretien de la force et de la puissance spécifique maximale. Cette étude nous a permis de clarifier les mécanismes moléculaires et cellulaires régulant l’homéostasie musculaire et ouvrir des perspectives pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques afin de stimuler la masse et la force musculaire.
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  Dr. Pauline Vercruysse
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  INSERM U1118

  La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte des neurones moteurs entrainant une paralysie progressive fatale dans les deux à trois ans après le diagnostic. Cependant avant les symptômes musculaires, il apparait une perte de poids sévère corrélée avec la survie, due en partie à des problèmes de prise alimentaire. La masse corporelle est contrôlée par la balance entre la prise alimentaire et la dépense énergétique, intégrées par un réseau complexe de neurones situés dans une petite partie du cerveau : l’hypothalamus. L’objectif de ma thèse a été d’étudier les anomalies potentielles de l’hypothalamus au cours de la SLA, en combinant des approches cliniques et expérimentales. Premièrement, nous avons montré des défauts hypothalamiques, qui sont liés à des changements de la prise alimentaire. Deuxièmement, nous avons observé une atrophie spécifique de l’hypothalamus chez les patients pouvant prédire l’âge d’apparition des symptômes moteurs dans la SLA. Finalement, nous avons démontré qu’une complémentation en un neuropeptide affecté dans la SLA contrecarre la perte de poids dans un modèle de souris de SLA.