Prix de Thèse 2018

Les lauréats

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  Dr. Antoun AL ABSI
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  Institut de la Santé du Luxembourg

  Rôle du cytosquelette d’actine dans la résistance des cellules de cancer du sein à la lyse induite par les cellules ‘’natural killers’’
  L'évasion immunitaire tumorale joue un rôle central dans la progression tumorale et représente un obstacle majeur au succès des immunothérapies. Dans cette thèse nous avons étudié le rôle du cytosquelette d’actine dans la résistance des cellules de cancer du sein à la lyse induite par les cellules "natural killers" (NKs). Nous avons trouvé qu’une sous-population de cellules cancéreuses échappe à l’attaque des cellules NKs par une accumulation importante et rapide de filaments d’actine au niveau de la synapse immunologique, un processus que nous avons nommé "réponse actine". Nos analyses fonctionnelles montrent que le blocage de la réponse actine par déplétion d’activateurs clés de la polymérisation suffit à restaurer la susceptibilité des cellules cancéreuses à la lyse induite par les cellules NKs. Nos analyses mécanistiques suggèrent que la réponse actine induit la polarisation d’autophagosomes vers la synapse immunologique et facilite ainsi la dégradation des molécules cytotoxiques sécrétées par les cellules NKs, tel que le ganzyme B, par le processus d’autophagie. De plus, nous avons montré que la réponse actine est associée au "clustering" de ligands inhibiteurs, tels que PD-L1 et HLA-A, B C, au niveau de la région synaptique, processus qui pourrait bloquer/réduire l’activation des cellules NKs. Nos travaux positionnent la réponse actine au centre de plusieurs mécanismes de résistance et constituent une base pour le développement d’approches thérapeutiques visant à interférer avec ce processus et à restaurer une réponse immunitaire anti-tumorale efficace.
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  Dr. Oleksii DUKHNO
  
  Prix de la Société Transgene
  
  Laboratoire de Bioimagerie et Pathologies – UMR 7021

  La microscopie de molécule unique (single-molecule microscopy, SMM) regroupe un ensemble de techniques pour la biologie moléculaire et cellulaire permettant de visualiser le mouvement de molécules biologiques individuelles. Néanmoins, les techniques SMM imposent de fortes contraintes en ce qui concerne les luminophores utilisés. Récemment, un nouveau luminophore appelé «particule à conversion ascendante» (upconverting nanoparticles, UCNP) a attiré l'attention de la communauté scientifique en raison de son émission efficace de lumière visible après une excitation par de la lumière infrarouge. Cette propriété fait des UCNPs un luminophore très intéressant pour les applications biologiques : l'excitation infrarouge permet d'éliminer l’autofluorescence, généralement associé à une excitation dans la gamme du visible. De plus, la photostabilité extrême des UCNP et l’absence de photoclignottement sont également de précieux atouts pour les expériences SMM. L’objectif de cette thèse était d’adapter les UCNPs aux applications SMM, avec le but ultime d’exploiter leurs propriétés uniques pour améliorer les performances des expériences SMM. Au cours du projet, les protocoles de dispersion des UCNPs dans des tampons aqueux ont été optimisées pour conserver une bonne monodispersité des particules; l'efficacité des UCNPs dans les expériences de transfert résonant d'énergie en particule unique a été estimée; des protocoles pour l'imagerie d'UCNPs uniques ont été développés; et la preuve de concept de l'utilisation des UCNPs dans des expériences de suivi de molécules uniques à la surface de cellules vivantes a été réalisée. Finalement, ces résultats forment une base solide pour de futures expériences SMM utilisant les UCNPs.
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  Dr. Lauriane GROSS
  
  Prix de la Fondation Université de Strasbourg
  
  Institut et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IBMC) – UPR 9002

  Le Virus de la Paralysie du Criquet (CrPV) est un virus à ARN qui utilise des « sites d’entrée interne du ribosome » (IRES) pour détourner la machinerie traductionnelle de son hôte et synthétiser ses protéines virales. La traduction de ses deux phases codantes (ORF) est contrôlée par deux IRES différents. L’IRES de la région intergénique (IGR), qui régit la traduction de l’ORF2, a été largement étudié. En revanche, l’IRES localisé dans la région 5’UTR du génome viral (IRES 5’UTR), qui guide la traduction de l’ORF1, était très mal connu. Durant mon doctorat, nous avons démontré que cet IRES5’UTR appartient à la classe III des IRES. Il recrute spécifiquement et directement le facteur d’initiation eIF3. Son mode d’action s’affranchit de l’étape de ‘scanning’ pour reconnaitre le codon d’initiation AUG. De plus, l’IRES5’UTR comprend deux domaines structuraux qui ont des fonctions distinctes mais qui agissent en synergie pour recruter eIF3 et le ribosome, permettant ainsi de guider la progression de l’initiation de la traduction de l’ORF1. L’ensemble de nos résultats contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires d’action des traductions « IRES-dépendantes » des ARN viraux et cellulaires.
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  Dr. Yannis NEVERS
  
  Prix de l’École Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé
  
  ICube – UMR 7357

  Mes travaux de thèse ont porté sur la conception et l’exploitation de marqueurs décrivant l’histoire évolutive des gènes. Ils s’inscrivent dans le domaine de la génomique comparative qui, sur la base de l’étude des éléments conservés entre génomes, vise à la compréhension de mécanismes évolutifs et des relations génotype/phénotype. Ils se sont appuyés sur le concept d’orthologie, c’est-à-dire le lien évolutif et souvent fonctionnel entre gènes de différentes espèces issus d’un même gène ancestral.
  Dans un premier temps, j’ai construit OrthoInspector 3.0, une ressource de relations d’orthologie entre les gènes de 4753 génomes complets couvrant les trois Domaines du Vivant. Ces relations ont été exploitées pour extraire une information évolutive synthétique, le marqueur évolutif ou profil phylogénétique qui caractérise la présence ou l’absence d’un gène dans une sélection d’espèces. J’ai ensuite développé des outils d’exploration de ces marqueurs en relation avec les données fonctionnelles et/ou phénotypiques. Ces outils ont été intégrés à la ressource OrthoInspector ainsi qu’au réseau social MyGeneFriends, deux plateformes web publiquement accessibles.
  J’ai finalement appliqué ces différents outils à l’étude des ciliopathies, des maladies génétiques rares, et l’organelle qui leur est associée, le cil. La caractérisation de l’histoire évolutive des gènes ciliaires a permis de mettre en évidence des catégories fonctionnelles parmi ces gènes et d’identifier 87 nouveaux gènes ciliaires humains, cibles potentielles pour le diagnostic et le traitement des ciliopathies.
  
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  Dr. Laurie-Anne ROECKEL
  
  Prix du Neuropole de Strasbourg
  
  Laboratoire des Neurosciences Cognitives et Adaptatives (LNCA) et Institut de Génétique et Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) – UMR 7364 / UMR 7104

  Le système opioïde contrôle la douleur et la récompense, et dans ce système, le récepteur opioïde Mu est la cible moléculaire de l’analgésie et de la dépendance. La morphine est une drogue antalgique agissant sur ce récepteur. Dans un premier temps (IGBMC), nous avons montré que le récepteur Mu est également nécessaire au développement de l’hypersensibilité paradoxale de la perception douloureuse se développant lors d’une administration chronique de morphine. Aussi, nous avons démontré qu’il est impliqué dans les effets sensibilisants d'un métabolite de la morphine, la morphine-3β-glucuronide. Dans un deuxième volet (LNCA), nous avons étudié l’impact d’une autre drogue antalgique, un dérivé cannabinoïde, sur les effets associés à l’administration chronique de morphine. Nous avons exploré ses effets sur le développement de réponses nociceptives morphiniques, le sevrage, la récompense et des comportements naturels. Nos travaux montrent que l’activation répétée des récepteurs cannabinoïdes CB1 entraine une diminution des symptômes de type dépressif. Couplée à celle du récepteur opioïde Mu par la morphine, cette activation de CB1 présente des effets bénéfiques sur les paramètres comportementaux associés à l’addiction, suggérant un intérêt thérapeutique potentiel à associer ces composés en clinique. L’ensemble de mon travail combine des analyses comportementales et moléculaires avec l’utilisation de souris génétiquement modifiées. Il prend ainsi tout son intérêt dans le contexte de la "crise opioïde", qui sévit en Amérique du Nord, où une mauvaise utilisation des composés opiacés, initialement prescrits comme anti-douleurs, entraîne une augmentation massive du nombre de décès par overdoses. De plus, mon travail s’inscrit dans un contexte d’actualité, pour une stratégie thérapeutique de l’utilisation du cannabis médical, afin de cibler l’addiction, la douleur, la dépression ou certaines maladies neurodégénératives.
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  Dr. Maxime SARTORI
  
  Prix de la Région Grand Est
  
  Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) – UMR 7104

  La maladie d’Alzheimer à forme tardive représente près de 99% des 850 000 cas répertoriés en France. Hormis l’âge, des facteurs génétiques comme BIN1 apparaissent déterminant dans l’établissement de l’amyloïdopathie et de la tauopathie, marqueurs constitutifs de cette maladie. Le travail de thèse est basé sur l’étude d’une surexpression du gène humain de BIN1 et de son impact dans un contexte murin de tauopathie. La surexpression seule de BIN1 entraine des défauts mnésiques à court terme associés à des anomalies cellulaires et moléculaires au niveau de la voie temporo-hippocampique. Ces altérations sont exacerbées par la combinaison de la souris TgBIN1 avec le modèle de tauopathie, à la fois chez les mâles et les femelles. Pour autant il apparait que la surexpression de BIN1 préserve la mémoire spatiale dépendamment de l’âge et du sexe. L’hippocampe apparait en grande partie préservé des inclusions intracellulaires de Tau et la myéline des fibres axonales est retrouvée intacte. Ces éléments mettent en évidence que BIN1 est un acteur important dans l’établissement de la tauopathie et que son activité neuro-protectrice peut être médiée par un complexe moléculaire direct impliquant à la fois Tau et RNT4-A/Nogo-A.
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  Dr. Florent WALTZ
  
  Prix de l’Eurométropole de Strasbourg
  
  Institut de Biologie Moléculaire des Plantes (IBMP) – UPR 2357

  Dans les cellules eucaryotes, différents types de ribosomes coexistent. Les ribosomes mitochondriaux, ou mitoribosomes, synthétisent les quelques protéines codées par l’ADN mitochondrial, qui sont essentielles au fonctionnement de l’organisme. Ces mitoribosomes sont particulièrement divergents des ribosomes procaryotes, mais sont également très différents entre les grands groupes d’eucaryotes. Mon travail de thèse s'est concentré sur la caractérisation de la structure et de la composition en protéines du ribosome mitochondrial de la plante modèle Arabidopsis thaliana. Des approches biochimiques complémentaires ont permis d’identifier 19 protéines uniquement trouvées dans le mitoribosome de plante, parmi lesquelles 10 sont des protéines PPR, des protéines particulièrement abondantes chez les plantes. Les mutations des gènes codant pour ces PPR ribosomales (rPPR) mènent à l’apparition de phénotypes macroscopiques distincts, notamment une létalité ou des retards de croissance importants, indiquant les rôles différents de ces protéines dans la traduction. En particulier, l'analyse moléculaire du mutant rppr1 par profilage des ribosomes, ainsi que l'analyse du taux de protéines mitochondriales, révèlent que la protéine rPPR1 est un facteur de traduction générique, démontrant ainsi une nouvelle fonction des protéines PPR. De plus, la cryo-électron microscopie a été utilisée pour déterminer l’architecture tridimensionnelle de ce mitoribosome. Cette approche a révélé la structure unique du mitoribosome de plante, caractérisée par une très grande petite sous-unité ribosomale ayant un domaine additionnel jamais décrit jusqu’à présent. Globalement, mes résultats ont montré que le mitoribosome d’Arabidopsis est complètement différent des ribosomes bactériens et des autres mitoribosomes eucaryotes, à la fois en terme de structure mais aussi de composition, permettant ainsi de mieux comprendre l’évolution de ce composant central de l’expression génétique.
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  Dr. Ariane ZALOSZYC
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  Laboratoire d’Immuno Rhumatologie Moléculaire UMR S1109 et Laboratoire de Néphrologie Pédiatrique de Heidelberg

  Rôle de la voie Gαq/11 dans la réponse osseuse à la parathormone : étude chez un modèle murin insuffisant rénal avec inactivation osseuse de la voie Gαq/11.
  La parathormone joue un rôle clé dans l’homéostasie osseuse. En se liant à l’ostéoblaste par son récepteur, elle active la voie de signalisation Gαs/PKA, qui a un rôle ostéoanabolique, et la voie Gαq/11/PKC, dont le rôle n’est que partiellement connu à ce jour.
  Lors de l’insuffisance rénale chronique, les patients présentent une hyperparathyroïdie secondaire à l’atteinte rénale et des atteintes osseuses. Ces atteintes sont comprises dans une entité plus large appelée TMO-MRC (Trouble minéraux et osseux - maladie rénale chronique) comportant à la fois une atteinte du métabolisme osseux et des calcifications extra-osseuses qui contribuent à la surmortalité cardiovasculaire des patients.
  Notre objectif était de décrire le rôle osseux de la voie PKC, nous voulions ainsi déterminer si l’inactivation de cette voie était une cible thérapeutique pour les patients insuffisants rénaux, les traitements actuels ne permettant qu’un contrôle insuffisant du TMO- MRC.
  Nous avons donc décrit, par différentes méthodes d’imagerie osseuse, le phénotype osseux de souris transgéniques inactivées pour Gαq/11/PKC au niveau osseux, avec ou sans hyperparathyroïdie induite par un régime enrichi en phosphate et/ou une insuffisance rénale. Nous avons développé une méthode de quantification scintigraphique osseuse in vivo.
  Les souris transgéniques comparées aux souris contrôles, avaient une activité ostéoblastique augmentée et des altérations de la structure osseuse.
  Néanmoins, en cas d’insuffisance rénale, les altérations osseuses et l’activité ostéoblastique étaient moins importantes chez les souris transgéniques comparées aux souris contrôles. L’inactivation de la voie PKC avait donc un rôle osseux protecteur lors de l’hyperparathyroïdie modérée de l’insuffisance rénale.