Prix de Thèse 2023

Les lauréats

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  Dr. Julie TERZIC
  
  Grand Prix de Thèse Société de Biologie de Strasbourg
  
  Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) - CNRS UMR 7104 - Inserm U1258
  
  Directeur de thèse : Dr. Daniel METZGER
  
  Rôle du facteur inductible par l’hypoxie 1a (HIF1a) dans le développement du cancer de la prostate résistant à la castration
  

  Le cancer de la prostate est l'un des cancers les plus fréquents et les plus mortels chez les hommes des pays industrialisés. La perte du gène suppresseur de tumeurs PTEN est associée aux formes les plus sévères du cancer de la prostate, avec le développement d'une résistance à la castration. En utilisant un modèle de souris génétiquement modifiées, dans lequel la perte de PTEN dans les cellules prostatiques conduit au développement d’adénocarcinome de prostate, j’ai découvert que les cellules tumorales prolifèrent avec l'apparition précoce d'une hypoxie tissulaire. La voie de signalisation HIF1a est alors surexprimée, ce qui induit une plasticité cellulaire. J’ai également découvert que la Transglutaminase 2 (Tgm2) est un marqueur de rechute précoce dans une cohorte de patients atteints d'adénocarcinome de prostate, ce qui pourrait aider les cliniciens dans leurs décisions thérapeutiques.
  
  Les tumeurs de ce modèle sont intrinsèquement résistantes à la castration, et j’ai pu montrer que l'inhibition génétique ou pharmacologique de HIF1a peut surmonter la résistance. En effet, la combinaison de la thérapie de privation androgénique et de l'inhibition de HIF1a a des propriétés anti-tumorales significatives et durables. De plus, j’ai montré que l'inhibition de HIF1a modifie l'infiltrat des cellules immunitaires. Ce travail ouvre donc de multiples perspectives, notamment liées à la caractérisation du microenvironnement tumoral, mais aussi à la validation de ces résultats chez l'homme, avec la possibilité d'inhiber HIF1a pour resensibiliser des tumeurs ayant échappé à la castration.
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  Institut des neurosciences cellulaires et intégratives - INCI - UPR3212
  
  Directeur de thèse : Dr. Alexandre CHARLET
  
  Étude de l’effet de l’ocytocine sur le circuit astro-neuronal de l’amygdale centrale
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  Dr. Angel BAUDON
  
  Prix de Thèse SBS "ITI Neurostra"
  
  Institut des neurosciences cellulaires et intégratives - INCI - UPR3212
  
  Directeur de thèse : Dr. Alexandre CHARLET
  
  Étude de l’effet de l’ocytocine sur le circuit astro-neuronal de l’amygdale centrale
  

  Pour s’adapter à leur environnement, les êtres vivants sont capables de ressentis subjectifs complexes appelés émotions. Ces dernières sont générées par l’interaction de plusieurs régions cérébrales, parmi lesquelles on retrouve l’amygdale, une structure ayant pour rôle d’attribuer une valeur émotionnelle aux éléments de notre environnement. Pour ce faire, l’amygdale contiens un réseau neuronal complexe capable d’analyser les différents paramètres d’une stimulation et d’en conclure un état émotionnel associé. De plus, ce savant calcul contrôlé par différentes hormones, et particulièrement, par l’ocytocine. Ce peptide synthétisé dans l’hypothalamus peut être libéré dans l’amygdale pour modifier l’activité des neurones et ainsi contrôler la fonction de cette structure.
  
  Jusqu’alors, il était suggéré que l’ocytocine agissait sur l’activité des neurones en se liant à un récepteur directement sur la membrane de ces derniers. Cependant, certains éléments laissent à penser que l’ocytocine pourrait agir via un relai non neuronal, mettant à mal ce dogme jusqu’alors jamais remis en cause.
  
  Au cours de mes travaux de thèse, j’ai combiné des approches moléculaires, cellulaires et comportementales pour démontrer que des cellules non neuronales, les astrocytes, était une cible directe de l’ocytocine au sein de l’amygdale. Au niveau comportemental, l’action de l’ocytocine sur les astrocytes est nécessaire à l’effet anxiolytique de cette neurohormone. En plus de remettre en question un postulat depuis longtemps établis, ces résultats laissent entrevoir de nouvelles cibles thérapeutiques pour les traitements des troubles anxieux.
  
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  Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien (IPHC) - CNRS UMR 7178
  
  Directeurs de thèse : Dr. Stéphane BLANC et Dr. Audrey BERGOUIGNAN
  
  Régulation de la balance énergétique en conditions environnementales extrêmes : inférence sur la régulation du poids chez l’humain
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  Dr. Pierre BOURDIER
  
  Prix de Thèse SBS "Collectivité Européenne d'Alsace"
  
  Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien (IPHC) - CNRS UMR 7178
  
  Directeurs de thèse : Dr. Stéphane BLANC et Dr. Audrey BERGOUIGNAN
  
  Régulation de la balance énergétique en conditions environnementales extrêmes : inférence sur la régulation du poids chez l’humain
  

  La conquête de nouveaux horizons est le propre l’humanité. Or, l’exposition aux contraintes parfois extrêmes (e.g. altitude, température, humidité, gravité) a imposé aux individus de s’acclimater en repoussant leurs limites afin de faire face à leur nouvel environnement. Les explorations en condition environnementale extrêmes exposent également les participants à des niveaux d’activité physique élevés dans un environnement où les ressources alimentaires sont limitées, conduisant ainsi à considérer la régulation de la balance énergétique comme une priorité absolue afin de préserver leur santé et leurs performances.
  
  Cette thèse a pour objectif de quantifier objectivement les besoins énergétiques des individus en conditions environnementales extrêmes, ainsi que les changements de composition corporelle associés en utilisant les méthodes de référence de mesure du métabolisme énergétique en condition de vie libre. Les résultats de ces travaux ont apporté des données nouvelles et de première importance pour la nutrition des astronautes sur les futurs vols spatiaux de longue durée prévus lors de la prochaine phase de l'exploration spatiale (e.g. conquête de Mars, colonisation de la Lune), ou encore des explorateurs dans des conditions extrêmes. Ils permettent également d'offrir de nouveaux éléments fondamentaux sur le rôle de l'activité physique dans la régulation de la masse corporelle, qui demeure un sujet de débat intense dans la communauté scientifique. En effet, bien que la régulation fine de la balance énergétique permette de maintenir une masse et une composition corporelle stable en réponse à des stimuli énergétiques variés (e.g. jeune, repas dense, activité physique intense), les résultats des modèles extrêmes utilisé dans ce travail de thèse montrent les limites de cette régulation en dehors d’un certain niveau d’activité physique dues à un découplage entre les apports et les dépenses énergétiques. Or, la capacité à maintenir une balance énergétique négative sur le long terme reste méconnue en raison de la nature diverse des compensations pouvant être stimulées ou encore des caractéristiques individuelles des participants.
  
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  UR3072 Mitochondrie, stress oxydant et protection musculaire - CRBS
  
  Directeurs de thèse : Prof. Alain MEYER et Prof. Bernard GENY
  
  Myopathies inflammatoires : mécanisme de l'effet thérapeutique des glucocorticoïdes, caractérisation des dégâts musculaires, nouveaux sous-types émergents
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  Dr. Margherita GIANNINI
  
  Prix de Thèse SBS "Jean-Marie Mantz – Faculté de Médecine de Strasbourg"
  
  UR3072 Mitochondrie, stress oxydant et protection musculaire - CRBS
  
  Directeurs de thèse : Prof. Alain MEYER et Prof. Bernard GENY
  
  Myopathies inflammatoires : mécanisme de l'effet thérapeutique des glucocorticoïdes, caractérisation des dégâts musculaires, nouveaux sous-types émergents
  

  Les myopathies inflammatoires (MI) sont des maladies auto-immunes rares hétérogènes, d’origine inconnue, dont l’inflammation du muscle squelettique représente le dénominateur commun.
  
  Les glucocorticoïdes (GC) sont la première ligne de traitement chez les patients atteints de MI. Leur utilisation est empirique, ils ne permettent qu'une amélioration partielle, induisent de nombreux effets indésirables et les rechutes sont fréquentes. De ce fait, la compréhension du mécanisme de la réponse thérapeutique aux GC est nécessaire afin d’améliorer la prise en charge des patients atteints de MI.
  
  Même quand les signes d’activité de la maladie sont résolus, les patients atteints de MI présentent une faiblesse musculaire résiduelle, une baisse de la performance physique et un handicap persistant. Cette condition, qui est appelée en anglais « dégât », est difficile à quantifier dans la pratique clinique courante.
  
  Par une approche translationnelle, nous avons montré que l’effet thérapeutique des GC au cours des MI passe par la fibre musculaire squelettique. En particulier, la myofibre, sous l’effet des GC, oriente l’infiltrat inflammatoire musculaire vers une réponse de type anti-inflammatoire par un mécanisme paracrine qui repose sur l'activation de la voie adrénergique β2.
  
  La masse musculaire est un paramètre pertinent pour évaluer les dégâts musculaires chez les patients atteints de MI. Lorsque la masse et la force sont mesurées en même temps, elles permettent d’identifier les patients atteints de MI et souffrant de sarcopénie. Ces patients représentent un sous-groupe avec un handicap important et nécessitant une prise en charge adaptée.
  
  Enfin, nous avons contribué à caractériser un nouveau sous-type de MI, la scléromyosite.
  
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  Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) - CNRS UMR 7104 - Inserm U1258
  
  Directeurs de thèse : Prof. Gabriel MALOUF et Dr. Irwin DAVIDSON
  
  Analyse multi-omic et fonctionnelle du carcinome rénal à cellules claires et à translocation
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  Dr. Alexandra HELLEUX
  
  Prix de Thèse SBS "Fondation Université de Strasbourg"
  
  Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) - CNRS UMR 7104 - Inserm U1258
  
  Directeurs de thèse : Prof. Gabriel MALOUF et Dr. Irwin DAVIDSON
  
  Analyse multi-omic et fonctionnelle du carcinome rénal à cellules claires et à translocation
  

  Les carcinomes à cellules rénales (CCR) représentent un groupe hétérogène de tumeurs incluant les CCR à cellules claires (CCRcc) et les CCR à translocation (CRT). Ce travail de thèse a pour but de mieux caractériser les mécanismes oncogéniques impliqués dans ces deux sous-types de CCR.
  
  D’une part, les CCR à cellules claires (CCRcc), les CCR les plus fréquents, sont les mieux caractérisés mais la plasticité des cellules tumorales reste à mieux définir. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence l’hétérogénéité tumorale et la transformation de cellules tumorales par transition epithélio-mésenchymateuse (EMT) dans les CCRcc grâce à l’analyse de 7 tumeurs par séquençage d’ARN de cellules uniques (scRNAseq). Cette étude a également révélé la collaboration et la proximité spatiale des cellules tumorales mésenchymateuses, les plus agressives, avec les fibroblastes-associés-au-cancer myofibroblastiques, et leur association avec la mauvaise survie des patients et la résistance aux thérapies d’inhibiteur de checkpoint immunitaire.
  
  D’autre part, les carcinomes rénaux à translocation (CRT) représentent une entité rare et peu caractérisée de CCR définie par l’expression d’une protéine de fusion anormale mais fonctionnelle impliquant le facteur TFE3. Des analyses de perte et gain de fonction dans des lignées cellulaires de CRT et des approches multi-omiques (RNAseq, ChIPseq, scRNAseq), nous ont permis de mettre en évidence la prédominance de la phosphorylation oxydative (OxPhos) dans le métabolisme des CRT, process régulé directement par les protéines de fusion de TFE3. Cette importance de l’OxPhos a été confirmée dans une cohorte de patients qui nous a également permis d’identifier les cas de CRT les plus agressifs caractérisés, là aussi, par une EMT.
  
  Ainsi ce travail de thèse révèle l’existence d’une transition epithélio-mésenchymateuse (EMT) des cellules tumorales et le rôle d’un sous-type de fibroblastes dans l’agressivité de ces deux sous-types distincts de CCR, mais aussi les différences métaboliques de ces 2 CCR.
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  Institut de recherche sur les maladies virales et hépatiques (IVH) - INSERM UMR_S1110
  
  Directeur de thèse : Dr. Eloi VERRIER
  
  Caractérisation de la kinase JAK1 comme facteur d'hôte du virus de l'hépatite D et cible antivirale
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  Dr. Margaux HEUSCHKEL
  
  Prix de Thèse SBS "Transgene"
  
  Institut de recherche sur les maladies virales et hépatiques (IVH) - INSERM UMR_S1110
  
  Directeur de thèse : Dr. Eloi VERRIER
  
  Caractérisation de la kinase JAK1 comme facteur d'hôte du virus de l'hépatite D et cible antivirale
  

  L’hépatite D chronique est la forme la plus sévère des hépatites virales chroniques. Elle résulte de la co-infection du foie par le virus de l’hépatite B (HBV) et son virus satellite, le virus de l’hépatite D (HDV). Récemment, l’autorisation en clinique du bulevirtide, un inhibiteur de l’entrée du HBV et du HDV, a démontré le potentiel des molécules ciblant l'hôte pour lutter contre cette infection virale. Dans ce contexte, un criblage de génomique fonctionnelle a permis l’identification de 191 facteurs cellulaires proviraux pour le HDV (Verrier et al., Gut 2020), dont la Janus kinase 1 (JAK1), pourtant acteur majeur de la réponse antivirale innée. L’objectif de ma thèse a ainsi consisté à étudier le rôle de JAK1 dans l’infection par le HDV. Grâce à des expériences de perte de fonction, j’ai validé l’activité provirale inattendue de JAK1 dans le cycle de multiplication du HDV et déterminé son mécanisme d’action à l’aide d’analyses fonctionnelles incluant des expériences de co-immunoprécipitation. Les résultats obtenus ont démontré que l’activité kinase de JAK1 joue un rôle clé dans la réplication du virus. Par ailleurs, les données suggèrent que l’inhibition de JAK1 est associée à une modulation de l’activation des kinases ERK1/2 ainsi que de la phosphorylation de la forme courte de l’antigène delta, S-HDAg, cruciale pour la réplication du HDV. Enfin, l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques de JAK1 déjà approuvés par la Food and Drug Administration (FDA), tels que l'upadacitinib, présente un effet antiviral dose-dépendant dans plusieurs modèles in vitro, y compris dans les hépatocytes primaires humains (PHH). En conclusion, mes travaux de thèse ont démontré que JAK1 est un facteur cellulaire clé pour l'infection par le HDV et une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l’hépatite D.
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  INSERM UMR-S 1329 Strasbourg Translational Neuroscience & Psychiatry
  
  Directrice de thèse : Prof. Anne BONNEFOND
  
  Une conception multidimensionnelle de l'apathie permet-elle de mieux en comprendre les mécanismes ?
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  Dr. Giulia LAFOND-BRINA
  
  Prix de Thèse SBS "Eurométropole de Strasbourg"
  
  INSERM UMR-S 1329 Strasbourg Translational Neuroscience & Psychiatry
  
  Directrice de thèse : Prof. Anne BONNEFOND
  
  Une conception multidimensionnelle de l'apathie permet-elle de mieux en comprendre les mécanismes ?
  

  L’apathie se définit par une incapacité à initier ou à maintenir un comportement orienté vers un but. Ce symptôme, très fréquent et handicapant, est présent chez plus de 50% des patients souffrant d’une pathologie psychiatrique. Pourtant, aucun traitement efficace n’existe, les causes de ce symptôme restant méconnues. De fait, l’objectif de ce travail de thèse était de progresser dans la compréhension des mécanismes cognitifs et neuronaux sous-tendant l’apathie.
  
  A cette fin, nous nous sommes appuyés sur une conception multidimensionnelle de l’apathie qui distingue, sur la base des manifestations cliniques et des dysfonctionnements cérébraux identifiés dans des pathologies neurologiques, trois formes distinctes : émotionnelle, exécutive et d’initiation. Deux approches complémentaires, s’appuyant sur des mesures d’électroencéphalographie, ont été utilisées : (1) phénotypique, afin d’identifier chez des sujets sains présentant une de ces trois formes d’apathie les mécanismes spécifiques à chacune, et (2) transnosographique, afin de tester le caractère transdiagnostique de ces mécanismes dans deux des pathologies psychiatriques où la prévalence de l’apathie est la plus élevée, à savoir, la schizophrénie et la dépression.
  
  Nos résultats ont permis d’identifier des mécanismes cognitifs et neuronaux spécifiques à chaque forme. Ainsi, l’apathie émotionnelle est associée à des déficits motivationnels au niveau du ressenti émotionnel immédiat (disliking) chez les phénotypes apathiques, tandis que cette forme est associée à un déficit d’anticipation motivationnelle (wanting) chez les patients schizophrènes ou dépressifs. L’apathie exécutive est associée, chez les sujets sains et les patients, à des dysfonctionnements des processus de contrôle proactif, alors que l’apathie d’initiation est associée à des prises de décision coût-bénéfice aberrantes.
  
  Ces avancées plaident pour une meilleure prise en compte du profil apathique de chaque individu lors de l’élaboration de protocoles de soins toujours plus individualisés et ciblés.
  
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  Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) - CNRS UMR 7104 - Inserm U1258
  
  Directrice de thèse : Dr. Gulnara YUSUPOVA
  
  Molecular mechanisms of translocation by the eukaryotic ribosome
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  Dr. Nemanja MILICEVIC
  
  Prix de Thèse SBS "Ecole Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé"
  
  Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) - CNRS UMR 7104 - Inserm U1258
  
  Directrice de thèse : Dr. Gulnara YUSUPOVA
  
  Molecular mechanisms of translocation by the eukaryotic ribosome
  

  Translocation is the final step of the elongation cycle of ribosome-catalysed protein synthesis. In Eukaryotes, translocation is accelerated by elongation factor 2 (eEF2) whose precise mechanism of action remains unclear.
  
  The study revealed eight high-resolution cryo-EM structures of the ribosomal translocation assembly (1.97 – 2.71 Å), uncovering a series of orchestrated events taking place as the eukaryotic ribosome successfully translocates the intact tRNA2•mRNA module. This thesis project revealed structural insights into ribosomal conformational changes throughout the process, the role of eEF2 and its unique post-translational modification, diphthamide. The roles of transfer and ribosomal RNA (hyper)modifications, as well as the inhibitory role of sordarin were also described.
  
  Furthermore, anomalous scattering experiments were performed at long wavelength X-rays to attribute potassium ions in the model of the eukaryotic ribosome. Data suggest their critical role not only in maintenance of sophisticated ribosomal architectures but also their implication in functional integrity of the ribosome and its complexes.
  
  This comprehensive approach to both structure and function enhances our current comprehension of translocation in Eukaryotes and elucidates the mechanisms that safeguard against frameshift events, which could otherwise severely impact cell viability by producing aberrant proteins.
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  Institut de recherche sur les maladies virales et hépatiques (IVH) - INSERM UMR_S1110 & Institut pluridisciplinaire Hubert Curien (IPHC) - CNRS UMR 7178
  
  Directeurs de thèse : Prof. Patrice LAQUERRIERE et Prof. Thomas BAUMERT
  
  La Claudine 1 comme cible thérapeutique dans les cancers hépatobiliaires
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  Dr. Marion MULLER
  
  Prix de Thèse SBS "Alsace Contre le Cancer"
  
  Institut de recherche sur les maladies virales et hépatiques (IVH) - INSERM UMR_S1110 & Institut pluridisciplinaire Hubert Curien (IPHC) - CNRS UMR 7178
  
  Directeurs de thèse : Prof. Patrice LAQUERRIERE et Prof. Thomas BAUMERT
  
  La Claudine 1 comme cible thérapeutique dans les cancers hépatobiliaires
  

  Les cancers hépatobiliaires, notamment le carcinome hépatocellulaire (CHC) et le cholangiocarcinome (CCA), constituent des problèmes majeurs de santé publique. Bien que leur incidence soit en pleine croissance, les options thérapeutiques sont limitées et insatisfaisantes, en particulier pour les stades avancés. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont donc nécessaires afin d’améliorer la prise en charge des patients.
  
  Parmi les altérations fréquemment observées dans les cancers, la dérégulation de l'expression des membres de la famille des claudines apparaît comme une cible intéressante en raison de leur contribution dans la cancérogenèse. Un membre de ces protéines de jonction serrées, la Claudine 1 (CLDN1) se distingue par sa localisation non-jonctionnelle où elle est impliquée dans la signalisation pro-oncogénique, l'invasion et la migration cellulaire.
  
  Dans ce contexte, mon travail de thèse a pour objectif de caractériser le rôle fonctionnel de la CLDN1 non-jonctionnelle dans les CHC et CCA, en tant que moteur de la carcinogenèse et cible thérapeutique.
  
  L’utilisation d’anticorps hautement spécifiques ciblant la CLDN1 non-jonctionnelle a démontré une efficacité antitumorale robuste en monothérapie dans de nombreux modèles cellulaires et in vivo. D’un point de vue mécanistique, ces anticorps inhibent des voies de signalisation pro-cancérigènes, et altèrent la plasticité cellulaire et le métabolisme tumoral.
  
  Ainsi, ces travaux de thèse révèlent la protéine CLDN1 comme une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des cancers hépatobiliaires, dont le CHC et CCA.
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  Laboratoire de Nanomédecine Régénérative RegMed UMR1260 INSERM-Université de Strasbourg
  
  Directrices de thèse : Dr. Sabine KUCHLER et Dr. Nadia BENKIRANE-JESSEL
  
  Developpement d'un médicament de thérapie innovante combinant des cellules souches et un dispositif médical implantable pour la médecine régénérative
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  Dr. Rana SMAIDA
  
  Prix de Thèse SBS "Région Grand Est"
  
  Laboratoire de Nanomédecine Régénérative RegMed UMR1260 INSERM-Université de Strasbourg
  
  Directrices de thèse : Dr. Sabine KUCHLER et Dr. Nadia BENKIRANE-JESSEL
  
  Developpement d'un médicament de thérapie innovante combinant des cellules souches et un dispositif médical implantable pour la médecine régénérative
  

  Ces dernières années ont vu émerger des avancées marquantes en médecine régénérative et en ingénierie tissulaire qui ont transformé le domaine de la santé. Ces techniques novatrices ciblent les défis inhérents à la réparation des tissus humains, notamment le cartilage et l'os, en exploitant des conceptions combinatoires de dispositifs médicaux implantables et de médicaments de thérapie innovante. Malgré ces progrès, des obstacles majeurs persistent.
  
  Notre équipe développe des solutions thérapeutiques avancées qui intègrent des dispositifs médicaux implantables combinés à des cellules souches mésenchymateuses, en ciblant des applications orthopédiques. Trois avancés clés de ma thèse prennent forme : i) la mise au point de pansements thérapeutiques polymériques via des techniques d'electrospinning pour régénérer l'os et le cartilage dans les stades avancés de l'arthrose, ii) l’optimisation d'un implant novateur pour la prévention de l'arthrose précoce, et iii) le développement d’une approche thérapeutique utilisant des substituts osseux hybrides et des nano-complexes thérapeutiques pour surmonter les défis de la vascularisation dans les cas de défauts osseux de taille critique.
  
  Enfin, notre collaboration avec notre « spin-off » Lamina Therapeutics reflète notre engagement à concrétiser les découvertes effectuées en laboratoire par des applications cliniques efficaces. En conclusion, nos avancées en médecine régénérative mettent en lumière des perspectives prometteuses de percées cliniques, tout en ouvrant une nouvelle voie de progrès dans la prise en charge des patients.
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  UMR7156 Génétique Moléculaire, Génomique et Microbiologie
  
  Directeurs de thèse : Prof. Anne FRIEDRICH et Prof. Joseph SCHACHERER
  
  Species-wide exploration of the complexity, expressivity and missing heritability of traits
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  Dr. Andreas TSOURIS
  
  Prix de Thèse SBS "Jean Schwartz"
  
  UMR7156 Génétique Moléculaire, Génomique et Microbiologie
  
  Directeurs de thèse : Prof. Anne FRIEDRICH et Prof. Joseph SCHACHERER
  
  Species-wide exploration of the complexity, expressivity and missing heritability of traits
  

  La diversité phénotypique des populations naturelles est contrôlée par une base génétique complexe. Les technologies de séquençage nous permettent d’analyser les génotypes de grandes populations qui peuvent être utilisés pour disséquer la relation génotype-phénotype. Ceci est souvent fait en étudiant des populations naturelles, mais cette approche ne détecte qu’une partie de cette relation alors que le reste de la relation n’est pas expliquée, appelée l’héritabilité manquante. Pour explorer les sources d’héritabilité manquante nous avons utilisé le croisement diallèle. Nous avons quantifié l’héritabilité de l’abondance des transcrits, exploré la variation de leur régulation et l'impact des variants à basse fréquence. En analysant la complexité génétique de la croissance sur différents milieux, nous avons détecté des variants avec des impacts extrêmes sur le phénotype qui peuvent être une source d’héritabilité manquante grâce à leur impact et prévalence. Dans l'ensemble, nous avons pu identifier la variation de la base génétique des traits à travers différents fonds génétiques ainsi que les façons dont elle contribue à l'héritabilité manquante.
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  Dr. Morgane BALDACCINI
  
  Prix de Thèse Société de Biologie de Strasbourg
  
  UPR9002 Architecture et Réactivité de l’ARN - IBMC
  
  Directeur de thèse : Dr. Sébastien PFEFFER
  
  Rôle du domaine hélicase de la protéine Dicer humaine lors de l’infection virale
  

  Les cellules eucaryotes font face aux infections virales grâce à deux réponses immunitaires : l’interférence par l’ARN (ARNi) chez les invertébrés et les plantes et la réponse interféron de type I (IFN-I) chez les mammifères. Chez ces derniers, le rôle de l’ARNi dans la réponse antivirale est débattu, malgré la présence d’une machinerie active reposant sur la protéine Dicer. J’ai étudié le rôle du domaine hélicase du Dicer humain dans la régulation de l’infection virale. Lors de l’infection virale, le domaine hélicase permet l’interaction avec de nombreux partenaires de la voie de l’IFN-I dont la kinase PKR. De plus, un mutant de délétion de ce domaine, Dicer N1, est antiviral contre les alphavirus et les enterovirus, à l’inverse des coronavirus, et cela indépendamment de son activité catalytique. J’ai montré que la présence de PKR mais pas de son activité catalytique est nécessaire à l’activité antivirale de N1. De plus, dans les cellules N1 non infectées, un groupe de gènes liés à la réponse antivirale est surexprimé et sous contrôle de facteurs de transcription de l’immunité dont NF-kB. Le domaine hélicase de Dicer bloque l’activité de PKR dans la régulation de la transcription par NF-kB de gènes liés à l’immunité. J’ai ainsi identifié un rôle non-canonique du domaine hélicase de Dicer qui renforce l’idée d’une connexion entre ARNi et IFN-I.