Prix de Thèse 2014

Les lauréats

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  Dr. Alexia ARPEL
  
  Prix de l'Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
  
  FMTS INSERM U1109/IPHC UMR 7178

  Le domaine transmembranaire des récepteurs membranaires est aujourd’hui considéré comme essentiel dans l’activation et la régulation des voies de signalisation sous-jacentes. Ceci est tout particulièrement le cas pour neuropiline-1 et -2 (NRP1/2), et ErbB2, trois récepteurs impliqués dans la croissance tumorale. Notre laboratoire a initialement démontré qu’un peptide ciblant le domaine transmembrane du récepteur NRP1, bloque l’oligomérisation de ce récepteur et provoque ainsi l’inhibition de la prolifération/migration des cellules tumorales et l’angiogenèse in vivo. L’objectif principal de ce travail de thèse était d’élargir cette stratégie aux récepteurs membranaires NRP2 et ErbB2, et ce, dans le contexte du cancer du sein. Mes travaux montrent que ces peptides inhibent la pousse tumorale et les métastases associées dans différents modèles de cancer du sein. Les effets anti-tumoraux peuvent s’expliquer par les propriétés anti-angiogéniques et anti-prolifératives des peptides démontrées in vitro et in vivo. J’ai également disséqué le mécanisme d’action du peptide ErbB2 et montré que le peptide inhibiteur de NRP2 induit des effets secondaires rédhibitoires (promotion des métastases osseuses). Dans l’ensemble, mes recherches valident le potentiel thérapeutique de cette stratégie peptidique et renforce l’idée d’un développement clinique de ces composés. D’une terre inconnue à une terre d’espoir, le cœur de la membrane est incontestablement une nouvelle source d’inspiration pour le développement des médicaments de demain.
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  Dr. François BONNAY
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  IBMC UPR 9002

  Le système immunitaire inné est un mécanisme de défense commun à tous les métazoaires. Chez l’Homme comme chez la drosophile, son activation peut être délétère lorsqu’elle est incontrôlée. L’étude des mécanismes qui sous-tendent cet équilibre entre l’activation ou non de la réponse immunitaire innée est à la base de mes travaux de thèse.
  En utilisant le modèle Drosophila melanogaster, j’ai caractérisé la protéine Big-bang comme un acteur important de la balance immunitaire intestinale. Mes résultats démontrent que Big-bang est un constituant des jonctions obturantes de l’épithélium intestinal. Son absence provoque une rupture de tolérance immunitaire envers la flore bactérienne endogène et d’autre part une sensibilité accrue aux pathogènes invasifs. Mes travaux de thèse ont également permis de caractériser Akirine, une protéine nucléaire qui agit au niveau des facteurs NF-κB de la drosophile à l’Homme. Mes résultats démontrent qu’Akirine est un sélecteur qui agit de concert avec le complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF et NF-κB pour transcrire un sous-ensemble de gènes pro-inflammatoires.
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  Dr. Raphaelle CASSEL
  
  Prix de la Région Alsace
  
  LNCA UMR 7364

  La maladie d'Alzheimer (MA) est associée à des troubles de la mémoire, de la pensée et du comportement. Le fait de mémoriser et de se rappeler certains événements de notre vie, ce qui constitue une activité cognitive quotidienne normale chez le sujet sain, est en réalité d'une complexité incroyable pour le cerveau, surtout lorsque le fonctionnement de celui-ci est altéré en raison du développement de la MA. La formation d’un souvenir nécessite une régulation fine et coordonnée de différents événements intracellulaires parmi lesquels on retrouve la modulation de l'expression de certains gènes spécifiques. Au niveau cellulaire, l'ADN (qui contient la séquence des gènes) est dans un état de compaction important dans le noyau et ce, en raison de son enroulement autour de protéines histones, l’ensemble formant ainsi la chromatine. Les modifications épigénétiques sont des modifications chimiques opérées sur la chromatine (ADN et histones) qui permettent de moduler l’expression des gènes (au niveau des zones spécifiques où elles ont lieu) mais sans pour autant en changer la séquence d’ADN. Ainsi, les modifications épigénétiques modulent l’expression des gènes de manière spécifique, tant au niveau spatial que temporel. On pense à l’heure actuelle qu’elles permettent l’expression de gènes, et in fine de protéines, dont certaines sont impliquées dans les changements fonctionnels qui sous-tendent la formation de nos souvenirs. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à une modification épigénétique appelée « acétylation des histones », qui est régulée par deux grandes familles d'enzymes : les HATs (Histones AcétylTransférases), capable d’ajouter des groupements acétyl sur les histones, et les HDACs (Histones DéACétylases), responsables de leur retrait. Grâce à l’utilisation de substances activatrices ou inhibitrices des HATs ou des HDACs, il est possible de moduler les niveaux d’acétylation, et par ce biais, d’influencer les mécanismes qui sous-tendent la formation de la mémoire. Nous avons ainsi évalué l’efficacité de deux de ces molécules sur le rétablissement des processus mnésiques chez des souris transgéniques exprimant la composante « tauopathie » de la MA (agrégation pathologique de la protéine TAU) et atteintes de troubles de la mémoire spatiale. La première molécule utilisée, que nous avons récemment synthétisée et caractérisée, est un activateur de deux HATs impliquées dans les processus mnésiques appelées CBP et P300. La deuxième molécule est un inhibiteur des HDACs, déjà testé dans d’autres modèles animaux de la MA mais jamais chez des souris modélisant l’aspect « tauopathie » de cette pathologie. Quelle que soit la stratégie utilisée pour augmenter l'acétylation des histones, nous avons pu constater une récupération des capacités à rappeler un souvenir spatial chez les souris traitées. Ainsi, nous pensons que cette approche innovante, visant à moduler les niveaux d’acétylation dans le cerveau, pourrait être une stratégie prometteuse pour le traitement des troubles de la mémoire chez les patients atteints de la MA, d’autant que les traitements actuellement prescrits n’ont qu’un effet relativement modeste sur ces troubles.
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  Dr. Joseph CHAUMONT
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  INCI UPR 3212/LNCA UMR 7364

  Le cervelet joue un rôle fondamental dans la coordination, l'ajustement, la planification et l'automatisation des mouvements, dans la modulation des réflexes ou encore dans certaines fonctions cognitives. Pour ce faire, il va collecter des informations motrices et sensorielles provenant aussi bien du cortex cérébral que du reste du corps. Ces informations sont relayées vers le cortex et les noyaux cérébelleux via les fibres grimpantes et les fibres moussues.
  Les fibres grimpantes, projetant depuis l'olive inférieure, convoient des signaux sensori-moteurs impliqués dans certains apprentissages et dans la régulation temporelle des activités cérébelleuses. Ces processus jouent un rôle modulateur de la décharge et des plasticités des cellules de Purkinje. Ces dernières ciblent les noyaux cérébelleux qui représentent l'unique sortie du cervelet. Les efférences de ces noyaux cérébelleux incluent une projection GABAergique dirigée sur l'olive inférieure. Ainsi, les connexions entre l'olive inférieure et le cervelet constituent potentiellement une boucle fermé olivo-cortico-nucléaire.
  Nos études se basent sur les enregistrements électrophysiologiques in vitro et in vivo de ces trois structures effectués sur un modèle de souris génétiquement modifiées qui permet un contrôle spécifique de la décharge des cellules de Purkinje par l'utilisation de l'optogénétique. La stimulation lumineuse du cortex cérébelleux de ces souris transgéniques active les cellules de Purkinje ainsi que la boucle olivo-cortico-nucléaire sur un délai total d'environ 100 ms. Ces résultats démontrent pour la première fois que les cellules de Purkinje contrôlent de manière phasique leurs afférences olivaires et que ce processus pourrait participer à la régulation des apprentissages moteurs cérébelleux.
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  Dr. Ludovic ENKLER
  
  Prix de l’Eurométropole de Strasbourg
  
  GMGM UMR 7156
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  Dr. Damien LEMOINE
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  CAMB UMR 7199

  Les récepteurs canaux P2X, sélectifs des cations, sont activés par l’ATP extracellulaire. Les récepteurs P2X remplissent de nombreux rôles physiologiques allant de la nociception à la neuromodulation. L’étude du rôle physiopathologique de ces récepteurs souffre d’un manque d’outils pharmacologiques sélectifs. L’optogénétique pharmacologique serait une méthode pour palier ce manque. Mes travaux se divisent en deux parties, l’une concernant l’étude structurale des récepteurs P2X et l’autre présentant le développement d’outils optogénétiques chimiques pour contrôler l’activité des récepteurs P2X.
  Dans une première série d’expériences nous avons identifié le site de liaison de l’ATP par marquage d’affinité dirigé à l’aide d’un analogue de l’ATP thiol réactif. Ensuite, nous avons révélé un mouvement moléculaire à l’origine de l’activation des récepteurs P2X dans une étude utilisant la bioinformatique et l’ingénierie de site zinc.
  Enfin nous avons mis au point une nouvelle stratégie optogénétique chimique, appelée « optogating », permettant de reprogrammer un canal ionique afin de le contrôler par la lumière. Nous avons montré qu’un récepteur canal modifié au niveau transmembranaire, par un réactif contenant un azobenzène, peut être activé réversiblement par la lumière sans recourir au ligand endogène. Ainsi, nous avons réussi à photocontrôler l’activité de neurones à l’aide d’un récepteur P2X activé par la lumière, dans lequel, la sensibilité à l’ATP a été génétiquement supprimée. Cet outil est prometteur pour l’étude du rôle physiologique des récepteurs P2X in vivo.
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  Dr. Antoine STIER
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  IPHC UMR 7178

  During the last decade, scientific attention has turned towards the physiological mechanisms underlying life-history trade-offs (e.g. trade-offs between reproduction and longevity or between growth and longevity). Amongst these mechanisms, the production of reactive oxygen species (ROS) by the mitochondria appears to be a key factor due both to its universal and inevitable nature. Since mitochondria are not only the powerhouse of animal cells but also the main producer of ROS, this PhD thesis aimed to clarify the relationships between mitochondrial coupling state (i.e. efficiency to produce ATP per molecule of O2 consumed), energy metabolism and oxidative stress. I investigated the impact of energy-demanding activities such as thermogenesis, reproduction and growth on oxidative homeostasis, and provided new insights about the implication of mitochondrial coupling state and oxidative stress as mechanisms influencing life-history trajectories.
  First, I evaluated the impact of high-energy expenditure and mitochondrial coupling state on oxidative stress levels and longevity in two different models, namely a transgenic mouse model (uncoupling protein 1 deficient) and zebra finches treated chronically with a mitochondrial uncoupler (2,4-dinitrophenol). This work suggests that mitochondrial coupling state might be: 1) a key parameter for managing oxidative stress in cold environments, and 2) an important modulator of life histories (e.g. longevity or fertility).
  Second, my work suggests a dual role of oxidative stress (i.e. constraint and cost) for the reproduction in captive mouse. In parallel, the work carried out on wild birds (coal and great tits, but also king penguin chicks) strengthens the idea that growth rate and more importantly the environmental conditions experienced during the growth period are important determinants of oxidative stress levels and telomere erosion rate in free-living animals.
  To conclude, this thesis highlights the role of mitochondrial coupling state and oxidative stress as potential shapers of life-history trajectories, which underlines the importance of physiological constraints for biological evolution.