Prix de Thèse 2021

Les lauréats

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  CNRS UPR 3212 - Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
  
  Directeur de thèse : Dr. Yannick Goumon
  
  Le métabolisme central comme potentielle origine des différences liées au sexe dans l’analgésie à la morphine
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  Dr. Florian GABEL
  
  Prix de Thèse SBS "Jean Schwartz"
  
  CNRS UPR 3212 - Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
  
  Directeur de thèse : Dr. Yannick Goumon
  
  Le métabolisme central comme potentielle origine des différences liées au sexe dans l’analgésie à la morphine
  

  La morphine est considérée comme le traitement standard des douleurs sévères. Ses effets sont néanmoins variables en fonction du sexe. Le métabolisme de la morphine implique sa glucuronidation en morphine-3-glucuronide (M3G) qui provoque une hyperalgésie. La balance métabolique résultante pourrait ainsi moduler les effets de la morphine.
  
  Dans ce contexte, nous avons déterminé s’il existe un dimorphisme sexuel dans le métabolisme périphérique et central chez la souris, qui pourrait participer aux différences liées au sexe dans l’effet antinociceptif de la morphine et dans l’un de ses effets secondaires, la tolérance.
  
  Dans un premier temps, nous avons constaté que l’antinociception induite par la morphine est plus forte chez la souris mâle et que la tolérance antinociceptive se développe plus rapidement chez la souris femelle. Nous avons quantifié, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, la morphine et la M3G dans le sang et dans des régions cérébrales impliquées dans le contrôle de la douleur après une injection de morphine. Nous avons constaté que les ratios métaboliques M3G/morphine étaient largement supérieurs chez les femelles.
  
  Ces travaux nous ont permis de conclure que :
  
  • le métabolisme périphérique et central de la morphine est influencé par le sexe et que celui-ci pourrait participer aux différences liées au sexe d’antinociception.
  • L’implication du métabolisme lors de la mise en place de la tolérance antinociceptive semble limitée.
  
  Au vu du nombre important de xénobiotiques dont le métabolisme implique la glucuronidation, notre étude illustre l’importance de considérer le sexe comme une variable biologique majeure.
  
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  CNRS UMR 7156 - Génétique Moléculaire Génomique Microbiologie
  
  Directeur de thèse : Dr. Hubert Becker
  
  Study of the mitochondrial or vacuolar localization of multi-localized cytosolic aminoacyl-tRNA synthetases in the yeast Saccharomyces cerevisiae
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  Dr. Marine HEMMERLE
  
  Prix de Thèse SBS "Fondation Université de Strasbourg"
  
  CNRS UMR 7156 - Génétique Moléculaire Génomique Microbiologie
  
  Directeur de thèse : Dr. Hubert Becker
  
  Study of the mitochondrial or vacuolar localization of multi-localized cytosolic aminoacyl-tRNA synthetases in the yeast Saccharomyces cerevisiae
  

  The ubiquitous and essential aminoacyl-tRNA synthetases (aaRSs) are well-known for their canonical role of supplying cytosolic ribosomes with aminoacyl-tRNAs. However, growing evidences indicate that these cytosolic enzymes can relocate to other subcellular compartments (e.g., mitochondria, nucleus or vacuolar surface) where they perform noncanonical functions sometimes unrelated to protein synthesis. The aminoacyl-tRNA synthetases are therefore multi-localized proteins, with the cytosolic echoform being much more abundant than the organellar echoforms. The main issue with such multi-localized proteins is the impossibility to use conventional fluorescent protein (FP) fusion and epifluorescence microscopy for the visualization of their precise localization. Indeed, the fluorescence signal emitted by the cytosolic echoform will always eclipse those of the organellar echoforms.
  
  To unmask these hidden localizations, we have engineered two epifluorescence microscopy tools, the BiG Mito-Split-GFP and the Vacuolar-Split-CFP, which
  respectively enable the identification and visualization of mitochondrial and vacuolar echoforms of multi-localized proteins. With the BiG Mito-Split-GFP system we were able to identify a new mitochondrial echoform for two aaRSs. We also investigated the aaRSs’ vacuolar anchoring and could identify a vacuolar echoform for 18 aaRSs, including the leucyltRNA synthetase, for which a vacuolar localization related to TORC1 regulation had already been demonstrated. These epifluorescence microscopy tools are now being engineered to perform interactomic studies of the organellar echoforms in order to gain insight into the function associated with these new localizations.
  
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  INSERM U 1255 – Etablissement Français du Sang Grand Est
  
  Directeur de thèse : Dr. Pierre Mangin
  
  Le rôle de la GPVI et des intégrines plaquettaires en hémostase, thrombose et dans l'arrêt des saignements en conditions inflammatoires
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  Dr. Emily JANUS-BELL
  
  Prix de Thèse SBS "Région Grand Est"
  
  INSERM U 1255 – Etablissement Français du Sang Grand Est
  
  Directeur de thèse : Dr. Pierre Mangin
  
  Le rôle de la GPVI et des intégrines plaquettaires en hémostase, thrombose et dans l'arrêt des saignements en conditions inflammatoires
  

  L’adhérence, l’activation et l’agrégation des plaquettes assurent l’hémostase, mais sont également à l’origine de la thrombose artérielle responsable de pathologies ischémiques graves. Ces pathologies sont traitées par des antiplaquettaires ayant prouvé leur efficacité, mais qui augmentent le risque de saignement. L’objectif de ce travail a été de mieux comprendre les mécanismes impliquant les plaquettes en hémostase, en thrombose artérielle et dans l’arrêt des saignements en conditions inflammatoires afin de réduire le risque hémorragique lié à ces traitements.
  
  L’utilisation de souris déficientes pour l’intégrine α5β1 plaquettaire a permis de confirmer que ce récepteur est impliqué dans l’adhérence, l’activation et l’agrégation des plaquettes en flux in vitro sur une surface de fibronectine, son principal ligand. Cependant, l’intégrine α5β1 ne semble pas jouer un rôle majeur en thrombose artérielle, suggérant que ce récepteur n’est pas une cible antithrombotique intéressante. En parallèle, l’utilisation de souris déficientes pour la totalité des intégrines β1 et/ou β3 plaquettaires ont permis l’identification d’un rôle de ces dernières dans l’arrêt des saignements en conditions inflammatoires au niveau de différents organes. La mise en évidence de ce rôle, jusqu’ici non identifié, confirme le risque de saignement lié au ciblage des intégrines β3 plaquettaires.
  
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  Dr. Lorène JEANTET
  
  Prix de Thèse Société de Biologie de Strasbourg
  
  CNRS UMR 7178 - Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien
  
  Directeur de thèse : Dr. Damien Chevallier
  
  Identification automatique des comportements à partir de bio-loggers : une solution pour améliorer les connaissances sur l'écologie des tortues marines ?
  

  La Plateforme intergouvernementale sur la biodiversité et les services écosystémiques (IPBES) alertait en 2019 qu’un million d’espèces animales et végétales sont désormais menacées d’extinction. L’étude du comportement animal peut apporter une contribution significative à la conservation en améliorant les connaissances sur l’écologie des espèces et permettre l’élaboration de mesures de protection adaptées et effectives. Nous nous intéressons ici à des espèces menacées par les activités anthropiques et particulièrement difficiles à observer, les tortues marines.
  
  Dans une volonté d’améliorer nos connaissances, le principal objectif de cette thèse a été de développer une méthode d’identification automatique des comportements des tortues marines. Pour cela nous avons utilisé des bio-loggers, capteurs miniatures embarqués, et en particulier des accéléromètres, afin d’enregistrer à distance des données hautes résolutions sur la posture et les mouvements de l’animal. Afin d’associer à chaque signal accélérométrique un comportement précis, une validation a été réalisée pour les tortues vertes via le déploiement de caméras embarquées, combinées à des accéléromètres et capteurs de pression.
  
  Cette étape nous a permis par la suite d’entrainer un puissant réseau de neurones, le V-net, à reconnaitre automatiquement les comportements à partir d’une séquence accélérométrique couplée aux données de pression. Avec une précision globale de 97%, le V-net est désormais capable d’identifier l’intégralité des comportements exprimés par une tortue verte. L’application de cette méthode sur cette même population en Martinique, via le déploiement de bio-loggers sur plusieurs jours, nous a permis d’identifier des mesures de protection concrètes et adaptées aux enjeux économiques de la région.
  
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  INSERM U 1114 - Neuropsychologie Cognitive et Physiopathologie de la Schizophrénie
  
  Directeurs de thèse : Drs. Juergen Kornmeier & Anne Giersch
  
  EEG correlates of normal and altered processing strategies to solve the perceptual inference problem
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  Dr. Ellen JOOS
  
  Prix de Thèse SBS "ITI Neurostra"
  
  INSERM U 1114 - Neuropsychologie Cognitive et Physiopathologie de la Schizophrénie
  
  Directeurs de thèse : Drs. Juergen Kornmeier & Anne Giersch
  
  EEG correlates of normal and altered processing strategies to solve the perceptual inference problem
  

  The world is not as we perceive it. Actually, the information entering our brain through our senses is inherently noisy and to varying degrees ambiguous. The brain provides a stable and reliable perception by integrating this limited sensory (bottom-up) information with endogenous (top-down) information. We can use ambiguous figures (e.g. the Necker cube) and visibility of stimuli to study this integration process.
  
  In my thesis, we first discovered a generalized brain signal related to uncertainty about the sensory information, which was the same for ambiguous geometric figures and for visibility of emotional expressions. Interestingly, patients with schizophrenia have difficulties with emotional expressions and with processing uncertainty. Thus, we secondly tested the same paradigm in patients with schizophrenia and preliminary results indicate differences between patients and matched neurotypicals. In a third study, we developed a new electroencephalography (EEG) paradigm and showed that previous and predicted sensory information (temporal context) strongly influence the processing of a current stimulus. Importantly, this influence is indicated to be altered in patients with schizophrenia.
  
  Resulting from my thesis, it would thus be highly interesting to combine the emotional stimuli (study 1 and 2) with the novel EEG paradigm (study 3) and measure this in patients with schizophrenia. This might help to unravel reliable EEG differences between patients with schizophrenia and neurotypicals, as well as reveal fundamental processes of perception.
  
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  CNRS UMR 7242 - Biotechnologie et Signalisation Cellulaire
  
  Directeur de thèse : Dr. Etienne Weiss
  
  Ciblage de la réponse aux dommages à l'ADN avec des nanobodies
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  Dr. Eric MOEGLIN
  
  Prix de Thèse SBS " Collectivité Européenne d’Alsace"
  
  CNRS UMR 7242 - Biotechnologie et Signalisation Cellulaire
  
  Directeur de thèse : Dr. Etienne Weiss
  
  Ciblage de la réponse aux dommages à l'ADN avec des nanobodies
  

  La prolifération anarchique caractérisant les cellules cancéreuses entraine l’apparition d’un stress réplicatif endogène promouvant des dommages à l’ADN. De nombreuses thérapeutiques anticancéreuses actuelles exploitent ce stress réplicatif intrinsèque et ont pour objectif de l’augmenter jusqu’à atteindre une cytotoxicité. L’évaluation de ce stress réplicatif permettrait donc de prédire l’efficacité des chimiothérapies mais reste, cependant, fastidieuse à mettre en place.
  
  Durant ma thèse, je me suis intéressé à la phosphorylation de l’histone H2AX (γH2AX) dans le contexte du stress réplicatif et à son évaluation comme marqueur de substitution du niveau de stress réplicatif. Habituellement observée en microscopie sous forme de foci discrets dans le cas cassures double brin d’ADN, la phosphorylation de H2AX peut être observée sous la forme d’un marquage intense et homogène de l’ensemble du compartiment nucléaire dans le cas d’atteintes sévères du processus de réplication. Les résultats obtenus au cours de ma thèse ont pu montrer que cette phosphorylation pan-nucléaire de H2AX est provoquée par l’activité de la kinase DNA-PK et est un signe du dépassement des mécanismes de réparation de l’ADN, indicateur de la létalité du stress réplicatif.
  
  Afin d’évaluer la dynamique de γH2AX lors du stress réplicatif, j’ai ensuite développé et caractérisé un VHH, fragment d’anticorps de camélidé, adapté à son suivi en temps réel dans les cellules vivantes. Ce VHH a permis de visualiser pour la première fois la dynamique et la mobilité des foci de γH2AX dans le noyau des cellules soumises au stress réplicatif. Ce VHH a également été utilisé pour cribler rapidement γH2AX par immunofluorescence avec une performance comparable aux anticorps monoclonaux classiquement utilisés.
  
  L’ensemble de ces résultats permettent d’envisager l’utilisation notre VHH anti-γH2AX (brevet en cours) pour le criblage de nouvelles molécules chimiothérapeutique induisant du stress réplicatif et présentent une nouvelle méthodologie adaptée au suivi d’une modification post-traductionnelle dans les cellules vivantes.”
  
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  Dr. Clarisse QUIGNON
  
  Prix de Thèse Société de Biologie de Strasbourg
  
  CNRS UPR 3212 – Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
  
  Directeur de thèse : Dr. François Gauer
  
  Mécanismes neuroendocrines du contrôle saisonnier de la reproduction, un pas vers des modèles génétiquement modifiés
  

  Chez les mammifères, le timing de la période de reproduction est crucial afin d’assurer la naissance des petits au printemps, la période la plus propice à leur survie, quelle que soit la durée de gestation de la femelle. Les variations annuelles de la production de l’hormone mélatonine forment un calendrier neuroendocrine permettant cette synchronisation essentielle de la reproduction avec les saisons. Mon travail de thèse a contribué à comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels la mélatonine assure la fonction d'horloge saisonnière et régule l'axe reproducteur.
  
  A l’aide de modèles murins génétiquement modifiés, j'ai ainsi démontré le rôle clé d’un récepteur aux hormones thyroïdiennes dans la régulation mélatoninergique d'un neuropeptide hypothalamique, le RFRP-3, impliqué dans la reproduction. J’ai ensuite montré que cette régulation semble passer par des récepteurs non-neuronaux possiblement localisés dans une population de cellules appelées tanycytes, formant une niche neurogénique. J'ai donc testé l'hypothèse que les hormones thyroïdiennes pourraient réguler des processus de neurogenèse à l'origine des variations annuelles de l’expression de RFRP-3 et des changements physiologiques saisonniers observés chez certaines espèces comme le Hamster syrien. Malgré qu’aucune cellule nouvellement formée ne semble se différencier en neurone à RFRP-3, cette étude a mis en évidence d’importantes variations saisonnières de la prolifération cellulaire dans l’hypothalamus du Hamster Syrien. Ce travail de thèse ouvre donc de nombreuses perspectives d’études sur le rôle de cette neurogenèse hypothalamique dans la synchronisation annuelle de la reproduction et des processus d’adaptation saisonnière.
  
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  CNRS UMR 7104 - INSERM U 1258 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
  
  Directeur de thèse : Dr. Christophe Romier
  
  Études biochimiques, biophysiques et structurales des protéines associées aux maladies humaines: tcDCA2 et le complexe ADAT
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  Dr. Elizabeth RAMOS MORALES
  
  Prix de Thèse SBS "Eurométropole de Strasbourg"
  
  CNRS UMR 7104 - INSERM U 1258 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
  
  Directeur de thèse : Dr. Christophe Romier
  
  Études biochimiques, biophysiques et structurales des protéines associées aux maladies humaines: tcDCA2 et le complexe ADAT
  

  Au cours de ma thèse, j'ai étudié deux protéines associées à des maladies humaines : tcDAC2 et le complexe ADAT.
  
  TcDAC2 est une histone désacétylase du parasite Typanosoma cruzi qui cause la maladie de Chagas. TcDAC2 est essentielle pour la viabilité de T. cruzi et représente donc une cible médicamenteuse potentielle. J'ai résolu la structure de la tcDAC2 qui montre des différences majeures avec celles des HDACs humaines. Notamment, je montre que tcDAC2 possède une poche spécifique et unique du site actif qui peut être ciblée par des inhibiteurs. Ces connaissances seront utilisées pour développer des médicaments puissants et sélectifs pour traiter la maladie de Chagas.
  
  Le complexe eucaryote ADAT est une enzyme d'édition de l’adénosine en inosine dans les ARNt en position 34. ADAT est composée de deux sous-unités : ADAT2 (rôle catalytique) et ADAT3 (rôle inconnu). Notamment, ADAT3 possède un domaine N-terminal supplémentaire par rapport à son homologue procaryote, la mutation V128M dans ce domaine provoquant un trouble neurodéveloppemental. J'ai résolu la structure du complexe ADAT mammifère, qui donne un aperçu de son mode d'action. J'ai aussi déterminé le rôle clé du domaine ADAT3-Nterminal dans la liaison des ARNt. Mes résultats montrent que le mutant ADAT3 V128M positionne incorrectement l'ARNt dans le site catalytique d'ADAT2, provoquant ainsi une diminution du taux d'inosine dans les ARNt des patients atteints.
  
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  INSERM U 1110 - Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques
  
  Directeurs de thèse : Drs. Catherine Schuster & Thomas Baumert
  
  The functional role of Claudin-1 as a mediator and therapeutic target in liver fibrogenesis and hepatocarcinogenesis
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  Dr. Natascha RÖHLEN
  
  Prix de Thèse SBS "Société Transgene"
  
  INSERM U 1110 - Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques
  
  Directeurs de thèse : Drs. Catherine Schuster & Thomas Baumert
  
  The functional role of Claudin-1 as a mediator and therapeutic target in liver fibrogenesis and hepatocarcinogenesis
  

  Liver fibrosis and hepatocellular carcinoma (HCC) are major public health burden. However, approved antifibrotic therapies are absent and current treatment options for patients with advanced HCC show only limited efficacy. Thus, an urgent medical need exists for the development of new therapies to treat advanced liver disease and HCC. Claudin-1 (CLDN1) is a cell membrane protein mediating cell adhesion and signaling. Furthermore, CLDN1 is a cell entry factor and signal transducer of hepatitis C virus, a major cause of liver fibrosis and HCC worldwide.
  
  Using highly specific humanized monoclonal antibodies (mAbs) targeting non-junctional CLDN1 and a large series of patient-derived cell-based and mouse models, we aimed to investigate the role CLDN1 as a therapeutic target for liver fibrosis and HCC. In fact, CLDN1 mAbs showed marked and significant antifibrotic, chemopreventive and anti-tumorigenic effects in several patient-derived cell-based, ex vivo and in vivo models of advanced liver fibrosis and HCC. Mechanistic studies suggested CLDN1 mAb to interfere with cell differentiation as well as cell signaling. These data indicate non-junctional CLDN1 as a novel target for treatment of advanced liver fibrosis, HCC chemoprevention and HCC therapy.
  
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  CNRS UMR 7104 - INSERM U 1258 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
  
  Directeur de thèse : Dr. Johann Bohm
  
  Physiopathologie de la myopathie à agrégats tubulaires et approches thérapeutiques
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  Dr. Roberto SILVA-ROJAS
  
  Prix de Thèse SBS "Ecole Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé"
  
  CNRS UMR 7104 - INSERM U 1258 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
  
  Directeur de thèse : Dr. Johann Bohm
  
  Physiopathologie de la myopathie à agrégats tubulaires et approches thérapeutiques
  

  La myopathie à agrégats tubulaires (TAM) et le syndrome de Stormorken (STRMK) forment un spectre clinique dû à des mutations de gain de fonction dans les gènes STIM1 et ORAI1 menant à l’entrée excessive de Ca2+ extracellulaire. Les mécanismes pathologiques menant aux défauts multi-systémiques restent à élucider et aucune thérapie n’est disponible.
  
  Afin d’éclairer les effets pathologiques de la sur-activation de STIM1, nous avons généré un modèle murin portant la mutation TAM/STRMK la plus commune, et les souris Stim1R304W/+ ont récapitulé les signes majeurs de la maladie. J’ai également montré que la surcharge de Ca2+ cellulaire interfère avec la contraction et relaxation musculaire, induit du stress réticulaire et de la dégénérescence musculaire. De plus, j’ai généré des souris TAM/STRMK sous-exprimant Orai1 ou co-exprimant un ORAI1 dysfonctionnel et des études phénotypiques et moléculaires ont montré une amélioration des phénotypes multi-systémiques. J’ai également établi une approche translationnelle en sous exprimant Orai1 avec des AAV contenant shRNA. Mes travaux de thèse ont permis une meilleure compréhension des mécanismes pathologiques de TAM/STRMK et ouvrent la voie pour le développement d’approches thérapeutiques.
  
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  CNRS UPR 3212 – Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
  
  Directeur de thèse : Dr. Stéphane Gasman
  
  Mécanismes moléculaires de la sécrétion hormonale et traitement anti-sécrétoire du phéochromocytome humain
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  Dr. Laura STREIT
  
  Prix de Thèse SBS "Alsace Contre le Cancer"
  
  CNRS UPR 3212 – Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
  
  Directeur de thèse : Dr. Stéphane Gasman
  
  Mécanismes moléculaires de la sécrétion hormonale et traitement anti-sécrétoire du phéochromocytome humain
  

  Le système neuroendocrinien se compose de cellules dispersées dans tout le corps, les cellules neuroendocrines. Ces cellules spécialisées sécrètent des molécules informatives telles que des hormones dans la circulation sanguine, permettant ainsi le contrôle de nombreuses fonctions vitales de l’organisme. Malheureusement toutes les cellules neuroendocrines peuvent se transformer en cellules tumorales, et donner naissance à des tumeurs neuroendocrines à différentes localisations de l’organisme.
  
  Durant mon doctorat, je me suis intéressée au phéochromocytome, une tumeur neuroendocrine issue des cellules de la glande médullosurrénale, et qui se caractérise par une libération excessive de catécholamines (adrénaline, noradrénaline). Cet excès de catécholamines entraîne une hypertension artérielle importante, associée à des risques cardiovasculaires élevés. Actuellement, les mécanismes à l’origine de cette libération anarchique ne sont pas connus. Mes travaux de thèse montrent que la sécrétion anormale de cette tumeur est la conséquence directe d’une dérégulation du processus de sécrétion, et que de nombreuses protéines impliquées dans ce processus voient leur expression modifiée.
  
  De nos jours, il n’existe aucune thérapie ciblée permettant de bloquer directement la sécrétion anormale du phéochromocytome. Ainsi, j’ai testé le potentiel anti-sécrétoire de molécules pharmacologiques telles que le pasiréotide, un analogue de la somatostatine. Mes données montrent que cette molécule bloque efficacement la sécrétion de cellules tumorales issues de phéochromocytomes humains. Mes travaux de thèse ont ainsi permis de mieux comprendre pourquoi et comment les phéochromocytomes présentent une hypersécrétion, et de proposer une piste thérapeutique prometteuse pour la contrer.