Prix de Thèse 2022

Prizewinners

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  Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) - CNRS UMR 7104 - Inserm U1258
  
  Directeur de thèse : Dr. Gilles CHARVIN
  
  Deciphering the aging dynamics using microfluidics and deep-learning
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  Dr. Théo ASPERT
  
  Prix de Thèse SBS "Fondation Université de Strasbourg"
  
  Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) - CNRS UMR 7104 - Inserm U1258
  
  Directeur de thèse : Dr. Gilles CHARVIN
  
  Deciphering the aging dynamics using microfluidics and deep-learning
  

  Le vieillissement est un phénomène naturel défini par une dégradation des fonctions et une augmentation de la probabilité de mourir avec l'âge. Il implique de nombreux processus biologiques dynamiques et agit à différentes échelles. S. cerevisiae est un des organismes modèles les plus simples pour l'étudier et pourtant, malgré les dizaines de marqueurs de vieillissement et de gènes de longévité identifiés, aucun mécanisme ne permet de décrire pourquoi une cellule meurt après avoir effectué un certain nombre de divisions. Cela est dû principalement à une approche expérimentale limitée ne permettant pas de lier temporellement et causalement les processus moléculaires observés lors du vieillissement.
  
  Dès lors, un des projets de ma thèse a été de développer un système basé sur la microfluidique, la microscopie rapide et l'apprentissage profond pour suivre des cellules uniques tout au long de leur vie. Il permet d’observer plus de 30000 cellules par expérience (https://youtu.be/hQVNThbwbXo) et de détecter automatiquement les événements pertinents tels que les divisions cellulaires ou la mort, ainsi que de mesurer la taille ou la fluorescence des cellules (https://youtu.be/yvD_C8byeOE).
  
  Grâce à cette puissance statistique et à l'approche cellule unique, j'ai pu déterminer que l’excision d’un cercle d’ADN ribosomique, connu pour être impliqué dans une cascade menant au vieillissement et à la mort, est un événement indépendant de l'âge, prouvant qu'il est à l'origine de cette cascade. Cette découverte montre que le vieillissement réplicatif peut être déclenché par un événement moléculaire ponctuel, contrairement au paradigme multifactoriel communément admis.
  
  D'une manière plus générale, l’outil développé permet de mesurer les dynamiques d'un processus biologique par un suivi temporel à haut débit de cellules uniques, et de cribler des marqueurs et des mutants de manière standardisée. Dès lors, il peut être utilisé au-delà du domaine du vieillissement, dans un but fondamental ou appliqué, sur des thèmes comme le cycle cellulaire, la quiescence, ou la réponse aux antibiotiques.
  
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  Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) - CNRS UMR 7104 - Inserm U1258
  
  Directeur de thèse : Dr. Nicolas CHARLET-BERGUERAND
  
  Etude des mécanismes moléculaires responsables de maladies dues à des expansions de répétitions situées dans des régions du génome dites « non-codantes »
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  Dr. Manon BOIVIN
  
  Prix de Thèse SBS "ITI Neurostra"
  
  Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) - CNRS UMR 7104 - Inserm U1258
  
  Directeur de thèse : Dr. Nicolas CHARLET-BERGUERAND
  
  Etude des mécanismes moléculaires responsables de maladies dues à des expansions de répétitions situées dans des régions du génome dites « non-codantes »
  

  Plus de 50 maladies génétiques humaines sont causées par des expansions de répétitions de nucléotides. Ma thèse a porté sur deux de ces pathologies : la sclérose latérale amyotrophique (SLA), due à une expansion de répétitions GGGGCC dans le premier intron du gène C9ORF72 et, la maladie à inclusions intranucléaires neuronales (NIID), causée par des répétitions GGC dans la région 5’UTR du gène NOTCH2NLC. Nous avons montré que, bien que situées dans des régions décrites initialement comme non-codantes, ces répétitions GGC et GGGGCC sont tout de même traduites en protéines toxiques. De plus, l’expression de ces nouvelles protéines en modèles cellulaires ainsi qu’en modèles murins reproduit les caractéristiques histopathologiques et la mort neuronale typiques de ces maladies. De manière intéressante, le traitement des modèles de cellules exprimant ces protéines toxiques par des molécules activant l’autophagie permet de dégrader ces protéines, ouvrant ainsi une possible piste thérapeutique. Pour conclure, ce travail souligne l’existence d’un nouveau mécanisme pathologique où des mutations génétiques situées dans des régions dites « non-codantes » sont néanmoins exprimées en protéines toxiques.
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  Interface de Recherche Fondamentale et Appliquée en Cancérologie (IRFAC) - Inserm U1113
  
  Directrice de thèse : Dr. Michelina PLATEROTI
  
  Regulation and function of the thyroid hormone nuclear receptor TRα1 in cancer stem cell biology of colon cancers
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  Dr. Maria Virginia GIOLITO
  
  Prix de Thèse SBS "L'Alsace Contre le Cancer"
  
  Interface de Recherche Fondamentale et Appliquée en Cancérologie (IRFAC) - Inserm U1113
  
  Directrice de thèse : Dr. Michelina PLATEROTI
  
  Regulation and function of the thyroid hormone nuclear receptor TRα1 in cancer stem cell biology of colon cancers
  

  The thyroid hormone T3 and its nuclear receptor TRα1 control gut development and homeostasis via an action on the intestinal crypt stem cells (SC). The translational potential of mice model studies was proved in colorectal cancer (CRC) patients as increased TRα1 expression in CRC correlates with Wnt pathway activity and a high “stem” potential. Still, the molecular bases behind TRα1 expression regulation and the impact of T3 and TRα1 on cancer SC (CSC) biology were unknown.
  
  Using different cellular and molecular techniques, we showed for the first time that several pathways and transcription factors control the expression of the THRA gene in the context of CRC. In particular, we unveiled a complex regulatory loop between the Wnt pathway and TRα1. Indeed, the Wnt pathway can modulate the THRA promoter activity and TRα1 expression in the context of CRC. We also reinforced our previous work, showing that CRCs have a high TRα1 expression, which presents a heterogeneous expression pattern in both inter-and intra-tumours.
  
  Moreover, this higher expression and heterogeneity are clinically significant and relevant even more when CRC patients present altered TH levels and undergo a chemotherapeutic treatment. Indeed, an excess of THs, as we observed d, can affect the efficacy of the therapy. The response to the chemotherapeutic combination FOLFIRI can be altered, as T3 can induce a persistent phenotypic state characterised by increased drug detoxification, slowed metabolism, and proliferation arrest. However, it will also increase undesirable side effects. Thus, this work opens the way to rethinking the patients’ clinical evaluation and how a patient with an altered thyroid status and TRα1 tumour levels must be treated.
  
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  Etablissement français du sang (EFS Grand Est) - UMR_S 1255
  
  Directeur de thèse : Dr. François LANZA
  
  Caractérisation biochimique et fonctionnelle du code tubuline des plaquettes sanguines
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  Dr. Quentin KIMMERLIN
  
  Prix de Thèse SBS "Ecole Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé"
  
  Etablissement français du sang (EFS Grand Est) - UMR_S 1255
  
  Directeur de thèse : Dr. François LANZA
  
  Caractérisation biochimique et fonctionnelle du code tubuline des plaquettes sanguines
  

  Les plaquettes sanguines sont de petits fragments cellulaires anucléés et discoïdes qui assurent l’arrêt des saignements. Elles sont produites par les mégacaryocytes de la moelle osseuse à l’issue d’un processus complexe qui implique de profonds remaniements du cytosquelette de microtubule. L’ensemble de ces remaniements serait contrôlé par les briques élémentaires des microtubules (les isotypes de tubuline) et leurs modifications post-traductionnelles, qui établissent conjointement un « code tubuline » plaquettaire encore très mal caractérisé aujourd'hui. Dans ce travail, nous tentons de mieux comprendre ce code tubuline au travers de différents modèles murins et humains. Nous montrons notamment, pour la première fois, que i) les isotypes tubulines α4A et β1 coopèrent ensemble pour assurer la formation et, surtout, la bonne fonction des plaquettes; ii) l’isotype de tubuline α8 est impliqué dans la biogenèse des plaquettes chez l’Homme et ; iii) de nombreuses modifications post-traductionnelles de tubuline sont détectées dans la lignée plaquettaire, dont les rôles doivent encore être précisés. Ensemble, nos résultats mettent en avant un rôle majeur du cytosquelette de microtubule dans la biologie des plaquettes sanguines, et pourraient avoir des applications directes dans les pathologies plaquettaires et la transfusion.
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  Dr. Joris MALLARD
  
  Prix de Thèse Société de Biologie de Strasbourg
  
  Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg (CRBS) - Institut de cancérologie Strasbourg Europe (ICANS) - UR 3072
  
  Directeurs de thèse : Drs. Fabrice FAVRET et Allan PAGANO
  
  Déconditionnement du muscle strié squelettique chez la patiente atteinte d'un cancer du sein traité par chimiothérapie : étude de la fonction, des mécanismes cellulaires et d'une contremesure par exercice excentrique
  

  La chimiothérapie, un traitement de référence dans le cancer du sein, est connue pour induire un déconditionnement musculaire. Cependant, la caractérisation de ce phénomène et la compréhension des mécanismes cellulaires associés étaient nécessaires. À travers 6 études cliniques menées sur 132 patientes, nous avons mis en évidence que le déconditionnement musculaire survenait rapidement au cours de la chimiothérapie et se caractérisait par une perte de masse musculaire, de force et une réduction de la capacité d’exercice. Cela indique donc que la mise en place de stratégies préventives devrait se faire le plus tôt possible. Toutefois, il était nécessaire d’explorer les mécanismes cellulaires sous-jacents qui restaient pour la plupart inconnus chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, afin d’adapter les stratégies préventives. En utilisant des biopsies musculaires, nous avons déterminé que la perturbation de l’homéostasie mitochondriale et l’augmentation de la quantité d’infiltrations graisseuses intermusculaires semblaient être deux causes majeures contribuant à la réduction de la capacité d’exercice. Concernant la perte de force, des altérations qualitatives et quantitatives ont été observées au niveau du muscle vaste latéral. Plus précisément, une augmentation du contenu d’infiltrations graisseuses intermusculaires a été rapportée avec une importante atrophie musculaire. De manière intéressante, l’augmentation des progéniteurs fibro-adipogéniques mise en évidence en fin de traitement chez les patientes atteintes d’un cancer du sein pourrait être un élément contribuant à la fois au développement d’infiltrations graisseuses et à l’atrophie musculaire. D’autre part, il semblerait que l’autophagie soit défaillante et que la dégradation protéique par le système ubiquitine-protéasome soit augmentée, ce qui a probalement contribué à l’atrophie musculaire. À partir de l’identification de l’ensemble de ces mécanismes cellulaires sous-jacents, nous avons testé la faisabilité d'une contremesure basée sur le pédalage excentrique. Nous avons déterminé que le pédalage excentrique n’entrainait pas de dommage musculaire au niveau systémique et induisait un stimulus neuromusculaire élevé, permettant de considérer ce type d'exercice comme un candidat prometteur pour lutter contre le déconditionnement musculaire et améliorer in fine la qualité de vie des patientes.
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  Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg (CRBS) - Inserm U1109
  
  Directeur de thèse : Dr. Jacky GOETZ
  
  Dissecting the impact of hemodynamic forces in uptake, fate and function of circulating tumor extracellular vesicles
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  Dr. Benjamin MARY
  
  Prix de Thèse SBS "Société Transgene"
  
  Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg (CRBS) - Inserm U1109
  
  Directeur de thèse : Dr. Jacky GOETZ
  
  Dissecting the impact of hemodynamic forces in uptake, fate and function of circulating tumor extracellular vesicles
  

  Parmi les multiples messages et messagers sécrétés par une tumeur, les vésicules extracellulaires (VEs) tumorales sont connues pour pouvoir modifier l’environnement des organes à distance de leur lieu de sécrétion. Via leur dissémination par le sang et le système circulatoire, elles peuvent ainsi favoriser la croissance de tumeurs secondaires (métastases) au sein de l’organisme. Néanmoins, malgré leur importance dans ce modèle, le rôle du flux sanguin et des forces hémodynamiques dans ce contexte est mal connu.
  
  Ainsi, mon projet de thèse a eu pour objectifs d’étudier l’impact des forces hémodynamiques sur l’internalisation des VEs tumorales par les cellules endothéliales, sur le destin des VEs internalisées, et de caractériser l’effet de ces VEs tumorales circulantes sur l’endothélium. Grâce à l’utilisation complémentaires du poisson zèbre et d’une approche microfluidique, ainsi que celle d’une sonde sensible au pH fusionnée à un marqueur de VEs tumorales (CD63pHluorinmScarlet), mon travail de thèse montre qu’une vitesse de flux modérée (400µm/s), équivalente à celle mesurée dans les petits vaisseaux humains (e.g. les vénules/capillaires), favorise l’internalisation des VEs tumorales par les cellules endothéliales et modifie leur destin intracellulaire. En présence de flux, les VEs tumorales sont redirigées vers des compartiments intracellulaires moins acides, différent d’endolysosomes classiques, échappent ainsi en partie à la dégradation et favorisent une activité pro-angiogénique localement. In fine, ce mécanisme dépendant du flux pourrait être impliqué dans les processus de formation des métastases médiés par les VEs tumorales.
  
  Outre son importance en cancérologie et dans l’étude des VEs tumorales circulantes, ce travail suggère également d’examiner plus attentivement, à l’avenir, le rôle des forces hémodynamiques dans d’autres processus impliquant les VEs circulantes telles les maladies cardiovasculaires.
  
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  Laboratoire de conception et application de molécules bioactives (CAMB) - CNRS UMR 7199
  
  Directeurs de thèse : Drs. Antoine KICHLER et Sylvie FOURNEL
  
  Cationic polymers and n-heterocyclic carbene-metal complexes as anti-cancer stem cell chemotherapeutics
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  Dr. Conor MC CARTIN
  
  Prix de Thèse SBS "Jean Schwartz"
  
  Laboratoire de conception et application de molécules bioactives (CAMB) - CNRS UMR 7199
  
  Directeurs de thèse : Drs. Antoine KICHLER et Sylvie FOURNEL
  
  Cationic polymers and n-heterocyclic carbene-metal complexes as anti-cancer stem cell chemotherapeutics
  

  Cancer is the second leading cause of death in the world, behind only cardiovascular diseases. While a great deal of progress has been made in the treatment of cancers since the first half of the 20th century, many forms remain difficult to treat and highly lethal. In particular, the problem of cancer recurrence is a significant one, as many cancers which can be treated with initial success leading to remission, often reoccur as an even more lethal form which resists the initially successful treatment.
  
  One of the causes of this recurrence has been identified as being linked to cancer stem cells (CSCs). These cells are a subpopulation of cells found in a wide range of tumours, which possess stem-cell-like characteristics which allows them to resist treatments towards which the other tumour cells are vulnerable, and then to repopulate the tumour mass.
  
  Thus, the development of new chemotherapeutic strategies which may eliminate this niche of cells is of great interest. Such was the focus of my thesis, where I explored the potential of novel NHC-Ir(III) compounds and an NHC-PEI-Pt(II) compound, as well as the common cationic polymer PEI, as anti-CSC agents. The results showed promising anti-CSC properties of the molecules, with those of the NHC-Ir(III) compounds being linked to an accumulation within the mitochondria, inducing death in a caspase-independent manner. NHC-PEI-Pt(II) and in particular PEI itself showed high specific toxicity towards the CSCs, which was accompanied by an activation of autophagy and certain characteristics of immunogenic cell death. The potential anti-inflammatory properties of PEI, previously unidentified, were also revealed and evaluated.
  
  This work thus goes some way in identifying the types of molecules which may be effective against the clinically important CSC niche, and the mechanisms possibly behind their potential.
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  Interface de Recherche Fondamentale et Appliquée en Cancérologie (IRFAC) - Inserm U1113
  
  Directeurs de thèse : Drs. Jean-Noël FREUND et Isabelle DULUC
  
  The basic transcriptional machinery in intestinal homeostasis
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  Dr. Susanna SÄISÄ-BORREILL
  
  Prix de Thèse SBS "Collectivité Européenne d'Alsace"
  
  Interface de Recherche Fondamentale et Appliquée en Cancérologie (IRFAC) - Inserm U1113
  
  Directeurs de thèse : Drs. Jean-Noël FREUND et Isabelle DULUC
  
  The basic transcriptional machinery in intestinal homeostasis
  

  The intestinal epithelium is a tissue at the interface between the intestinal lumen and the body, playing a major role in digestion, barrier, and transport. It is a tissue in constant cell renewal from stem cells at the bottom of the intestinal crypt. These cells will generate progenitors which in turn give rise to non-proliferating daughter cells which will differentiate during their migration along the villi.
  
  The key to the regulation of the different cell types is obtained through the action of transcription factors. Regulatory transcription factors interact with the basic transcriptional machinery to initiate gene transcription. In contrast to regulatory factors, the basic transcriptional machinery has been little studied in specific tissue contexts, including the intestine.
  
  To investigate the role of the basic transcriptional machinery in intestinal homeostasis, focusing the focus was on one of its major components, the TAF4 protein (TATA-box binding protein Associated Factor 4).
  
  The use of mouse models and intestinal organoids invalidated for Taf4 highlighted its role in the homeostasis of the intestine at the embryonic and adult stages. As well as its influence on the intestinal microbiota, the immune microenvironment and its protective role against inflammation and colorectal cancers. Its action is exerted on stem cells and differentiated cells, in particular by opposing polycomb complexes, involved in the negative regulation of genes by modifying the chromatin structure.
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  Dr. Chiara TREMOLANTI
  
  Prix de Thèse Société de Biologie de Strasbourg
  
  Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg (CRBS) - Inserm U1119
  
  Directeurs de thèse : Drs. Ayikoé-Guy MENSAH-NYAGAN et Barbara COSTA
  
  Neuroprotection against myelin disorders: in vitro and in vivo studies to explore the protective roles of TSPO ligands and genome editing-based strategies
  

  In the CNS, the oligodendrocytes (OLs) are a special glial cell type responsible of the production of myelin, which wraps around the axons forming the lipophilic structure which allows for the proper conduction of nerve impulses. Damages of the myelin sheath and/or OLs death impact the velocity of nervous impulses conduction, leading to several neurological symptoms, including motor and cognitive impairments typical of myelin diseases such as Multiple Sclerosis (MS).
  
  My research project has allowed to generate crucial data that have contributed to expand the knowledge of the mitochondrial protein TSPO as a potential and effective target for the treatment of demyelinating and neuroinflammatory diseases such as MS.
  First, the role of TSPO in human microglia was clarified, as it was demonstrated that TSPO counteracts the chronic activation of microglia towards a pro-inflammatory state, harmful to the CNS. This discovery prompts the use of TSPO as a therapeutic target to counteract chronic neuroinflammation, which underlie myelin diseases but also all neurodegenerative diseases.
  
  An innovative approach for the treatment of demyelinating diseases is represented by promoting remyelination, an essential process where OLs precursor cells (OPCs) can differentiate into mature OLs to produce new myelin and restore the velocity of transmission of nerve impulses. During my project, a new crucial role for TSPO was identified in promoting OPCs differentiation towards OLs, uncovering a new potential for this protein to be exploited in a remyelination approach.
  
  Lastly, a synthetic selective TSPO ligand (PIGA1138) was administered for the first time in vivo in the EAE mouse model of MS. PIGA1138 treatment was demonstrated able to reduce the clinical symptoms and neuropathological markers in EAE mice. Therefore, our study paves the way for a more in-depth investigation of such ligand as promising treatment for MS.
  
  In conclusion, my PhD project has made it possible to achieve critical results that significantly contributed both to the elucidation of molecular mechanisms and to the elaboration of innovative therapeutic options against neuroinflammatory and myelin diseases such as MS.
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  Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IBMC) – CNRS UPR 9002
  
  Directeur de thèse : Dr. Sébastien PFEFFER
  
  Étude des mécanismes de régulation de biogenèse des microARN exprimes par l’herpès virus associé au sarcome de Kaposi
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  Dr. Monika VILÍMOVÁ
  
  Prix de Thèse SBS "Eurométropole de Strasbourg"
  
  Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IBMC) – CNRS UPR 9002
  
  Directeur de thèse : Dr. Sébastien PFEFFER
  
  Étude des mécanismes de régulation de biogenèse des microARN exprimes par l’herpès virus associé au sarcome de Kaposi
  

  Les maladies liées à l’infection avec l’Herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi (KSHV), dont certains cancers, représentent actuellement un défi thérapeutique. L’une des propriétés fondamentales du virus est la persistance latente qui lui permet d’échapper au système immunitaire, ainsi qu’aux traitements antiviraux disponibles actuellement. Pendant la latence, le KSHV limite l’expression de protéines virales, alors qu’il exprime un taux élevé de micro(mi)ARN. Ces petites molécules régulent un ensemble de gènes cibles viraux et cellulaires, favorisant ainsi la transformation cancéreuse.
  
  Dans le cadre de ma thèse, j’ai étudié les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la biogenèse d’un cluster de miARN du KSHV. Mes travaux ont permis d’approfondir notre connaissance de la maturation du transcrit primaire contenant dix précurseurs de miARN (pré-miARN) en m’intéressant a l’influence de leur organisation en cluster et à l’activité de potentiels cofacteurs protéiques. En particulier, j’ai démontré que parmi les dix pré-miARN, deux agissent en tant qu’éléments régulateurs en cis qui sont nécessaires pour la maturation des autres pré-miARN du cluster. Sur la base de cette découverte, j’ai développé une méthode novatrice d’inhibition de l’ensemble du cluster, en utilisant des oligonucléotides antisens ciblant les éléments régulateurs. Ainsi, contrairement aux approches existantes permettant de cibler un miARN mature unique, j’ai démontré qu’il était possible d’agir sur leur biogenèse pour inhiber l’expression de tout un cluster de manière simultanée. Étant donné l’importance des miARN dans les pathologies associées au KSHV, cette approche pourrait s’avérer intéressante en vue d’un futur développement thérapeutique.
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  Dr. Yury ZGADZAY
  
  Prix de Thèse Société de Biologie de Strasbourg
  
  Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) - CNRS UMR 7104 - Inserm U1258
  
  Directeur de thèse : Dr. Marat YUSUPOV
  
  Structural investigations of the protein synthesis apparatus of candida albicans studied by сryo-EM
  

  Most infections caused by C. albicans - the most common fungal pathogen - are associated with toxic and expensive treatments. Finding new agents to inhibit such a harmful pathogen responsible for disseminated, often deadly, infections would be a breakthrough. Currently, there are several antifungal drugs effective against C. albicans available. However, they have many side effects and do not affect one of the most promising pathways - protein synthesis. A significant target on this pathway is the ribosome. Many compounds can specifically block the eukaryotic ribosome. However, the main challenge is finding specific inhibitors that only act against the chosen target, such as the C. albicans ribosome. C. albicans has been empirically observed in hospitals to be resistant to cycloheximide, which binds to the E-site; however, it had never been demonstrated by structural approaches. During my PhD, we obtained the high-resolution (2.4 Å) structure of the vacant C. albicans ribosome for the first time by cryo-EM. Furthermore, we demonstrated that mutation in the eL42 protein could lead to the cycloheximide resistance of C. albicans. Our current results offer a solid basis for the potential future development of drugs that specifically bind to the C. albicans ribosome.