Prix de Thèse 2017

Les lauréats

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  Dr. Xavier ARGEMI
  
  Prix de la Fondation Université de Strasbourg
  
  Hôpitaux Universitaires de Strasbourg EA 7290 Institut de Bactériologie

  Staphylococcus lugdunensis est une bactérie commensale de la peau qui appartient au groupe des staphylocoques blancs, à coagulase négative (SCN), souvent considérés comme non virulents. Staphylococcus aureus, ou staphylocoque doré, est une autre bactérie du revêtement cutané mais, qui peut entrainer des infections d’une extrême sévérité par la production de multiples facteurs de virulence. Depuis la découverte de S. lugdunensis en 1988, plusieurs observations cliniques ont pourtant montré que cette bactérie se comportait de manière inhabituelle, entrainant des infections particulièrement sévères. Nous avons mené une étude clinique, prospective, de 2013 à 2016 aux Hôpitaux Universitaires de Strasbourg afin de documenter la fréquence et la gravité des infections à S. lugdunensis. Nous avons pu montrer que cette bactérie était bien responsable d’infections sévères et particulièrement fréquentes, bien plus que tous les autres SCN, en particulier au niveau ostéo-articulaire (IOA). Nous avons aussi mis en évidence de multiples facteurs de virulence in vitro produits par les souches isolées de patients infectés. Nous avons notamment isolé, purifié et caractérisé une nouvelle protéase, la lugdulysine, probablement impliqué dans la survenue d’IOA. Enfin, nous avons réalisé le séquençage génétique complet de 7 souches et avons pu montrer des caractéristiques génomiques tout à fait inattendues pour un SCN. Finalement, ce travail nous a permis de changer l’interprétation qui est faite par les cliniciens et les microbiologistes de la présence de S. lugdunensis dans des prélèvements cliniques. Nos résultats ont aussi permis d’ouvrir de nouvelles perspectives de recherche en particulier sur le plan génétique pour ce SCN décidément unique.
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  Dr. Stéphanie BATTINI
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  Hôpitaux Universitaires de Strasbourg UMR 7357 ICube

  La métabolomique désigne l’ensemble des petites molécules (métabolites) présents dans un milieu biologique. Pour les caractériser, la spectroscopie RMN Haute Résolution en Rotation à l’Angle Magique (HRMAS) a été utilisée sur des tissus intacts (sans extraction préalable). Cette technique a comme principal avantage sa rapidité avec une analyse unidimensionnelle en dix minutes.
  Le profil métabolomique des glandes parathyroïdiennes hypersécrétantes a été établi par RMN HRMAS. Cette technique s’est avérée fiable pour distinguer les pathologies uni et multi-glandulaires au sein des hyperparathyroïdies primaires. Ceci permettrait d’adapter l’intervention chirurgicale quasiment en temps réel.
  L’analyse des cellules pancréatiques cancéreuses et saines a révélé des profils chimiques caractéristiques, distincts. La relation entre le phénotype métabolique et la survie des patients a été étudiée. Elle permettrait de déterminer rapidement et précisément la sévérité de la maladie des patients et d’indiquer, en conséquence, la résection chirurgicale.
  Enfin, le profil métabolomique des tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) à moyen et haut risque de dégénérescence ainsi que des TIPMP dégénérées fut caractérisé. Le profil métabolique remet en cause la classification actuelle de risque de dégénérescence fondée sur des caractéristiques morphologiques. Les résultats préliminaires sont encourageants et pourraient améliorer le suivi et la prise en charge thérapeutique de ces patients.
  De par la rapidité de préparation des échantillons, d’acquisition des spectres et de traitement des données, la spectroscopie RMN HRMAS serait une technique complémentaire intéressante dans la stratégie diagnostique et thérapeutique des patients, particulièrement dans un contexte per-opératoire afin d’adapter le geste chirurgical.
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  Dr. Marco INCARBONE
  
  Prix de la Région Grand Est
  
  Institut de Biologie Moléculaire des Plantes UPR 2357 IBMP

  RNA silencing (or RNAi) is the main antiviral defense mechanism in plants. It consists in the processing by DCL (Dicer-Like) enzymes of double-stranded RNA deriving from viral replication into small RNA of 21-22 nt. These can either be directly loaded into Argonaute (AGO) enzymes to mediate cell-autonomous sequence-specific degradation of viral RNA, or move systemically through the plant to prime antiviral RNAi ahead of the virus. Viruses have evolved proteins called suppressors of RNA silencing to evade or contrast this mechanism, and the main aim of my PhD was to characterize the mode of action of one such protein, P15 of Peanut clump virus. Through an array of in vivo biochemical, genetic and cell biology experimental approaches, I found that P15 is able to bind antiviral small RNA and to mediate their import into peroxisomes. To do so, P15 takes advantage of the unique ability of the peroxisomal membrane machinery to translocate whole molecular complexes from the cytoplasm into the peroxisomal matrix, in a phenomenon known as “piggybacking”. I found that import of antiviral small RNA into these organelles by P15 prevents their systemic movement and therefore the immunization of naïve tissues. Crucially, this strongly promotes systemic spread of Peanut clump virus. These results delineate a novel and compelling pathogenic strategy, virus-mediated neutralization of antiviral molecules through piggybacking into peroxisomes, which may have its counterpart in other viruses and should be kept in mind by researchers when studying host-virus interactions. In light of this discovery, it is of great importance to investigate the role of the highly conserved peroxisomal localization of human rotavirus VP4 protein, as well as the binding of HIV Nef and Influenza virus NS1 to proteins that are imported into peroxisomes.
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  Dr. Angélique QUARTIER
  
  Prix de l'Eurométropole de Strasbourg
  
  Institut de Génétique et Biologie Moléculaire et Cellulaire UMR 7104 IGBMC

  La déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (ASD) sont deux troubles neurodéveloppementaux (NDD) présentant de nombreux chevauchements génétiques et phénotypiques ainsi qu’un biais de sexe important, avec plus de garçons atteints (1,4x plus pour la DI et 4x plus pour l'ASD). Au sein de notre laboratoire, nous n’avons pas observé de différence significative entre filles et garçons au niveau de la proportion de mutations pathogènes sur le chromosome X (5,3% versus 7,6%), confirmant ainsi que les mutations causales totalement pénétrantes sur ce chromosome ne peuvent pas expliquer la totalité de l’excès de garçons atteints de DI ou d'ASD. Nous avons donc choisi d’étudier une autre des hypothèses, plus environnementale, qui pourrait rendre le cerveau masculin plus susceptible au développement de NDD : le rôle des androgènes au cours du développement du cerveau. J'ai étudié l’effet de ces hormones masculines dans des précurseurs neuronaux humains (hNSCs) et observé que les androgènes augmentent la prolifération des hNSCs et les protègent contre la mort cellulaire en conditions stressantes. J'ai également mis en évidence que les androgènes, via leur récepteur (le récepteur aux androgènes), régulent une centaine de gènes dans les hNSCs avec, parmi eux, un enrichissement en gènes connus pour être différentiellement exprimés chez les individus avec ASD (dont NRCAM et FAM107A). La régulation de ces gènes par les androgènes pendant le développement du cerveau pourrait ainsi participer à la sensibilité accrue du cerveau masculin, exposé à d'autres facteurs génétiques et environnementaux, à développer une NDD.
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  Dr. Jailson QUERIDO
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire UPR 9002 IBMC

  Kinetoplastid is a group of protozoan parasite that include some human pathogens, such as Trypanosoma cruzi, Leishmania sp. and Trypanosoma brucei sp. Together they endanger more than 400 million people worldwide. Nevertheless, up to date, no vaccines have been developed for the prevention of their infections and the treatment is based on very toxic drugs. The translational machinery of kinetoplastids differs significantly from their eukaryotic counterparts. Therefore, the main aim of my PhD thesis was the characterization of the translational machinery of kinetoplastids in order to identify kinetoplastidspecific aspects of translation, that could be used as potential therapeutic target for the development of safer anti-kinetoplastids drugs.
  During my PhD, I have developed a purification protocol to isolate translation initiation complexes from Trypanosoma cruzi cell lysate, that we then analysed by Cryo-EM. Our results allowed us to successfully, identify several kinetoplastid-specific features of the translation initiation. In particular, a specific auxiliary translation initiation factor (Querido et al., in preparation). Furthermore, the work I performed during my PhD training yielded the discovery of a novel kinetoplastid-specific ribosomal protein (KSRP) (Querido et al., 2017). Finally, we were able also to identified a new kinetoplastidspecific
  translation regulation factor that can bind at the platform of the small ribosomal subunit (termed here ηF) (Querido et al., under review).
  This work represents the first structural characterization of kinetoplastid-specific aspects of translation initiation.
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  Dr. Hichem TASFAOUT
  
  Prix de la Société Transgene
  
  Institut de Génétique et Biologie Moléculaire et Cellulaire UMR 7104 IGBMC

  Les myopathies centronucléaires sont des maladies musculaires congénitales très handicapantes. Plusieurs formes ont été décrites. La forme liée au chromosome X, aussi appelée la myopathie myotubulaire, est la forme la plus sévère. Elle est causée par des mutations au niveau du gène MTM1 qui code pour la myotubularine (MTM1). D’autre part, des mutations du gène DNM2 sont associées à une forme relativement moins sévère : la forme autosomique dominante. A ce jour, aucune thérapie spécifique n’est disponible pour traiter les myopathies centronucléaires.
  Le laboratoire d’accueil a démontré que les échantillons de muscle de patients atteints de myopathie myotubulaire ainsi que le modèle murin (Mtm1KO) présentent une surexpression de DNM2, alors que sa réduction par croisement génétique améliore les signes cliniques et histologiques de la maladie.
  Le but de mon travail de thèse consistait à développer, tester et valider des composés injectables qui ciblent DNM2 et diminuent son niveau. Deux approches thérapeutiques ont été développées l’une basée sur l’utilisation de virus adéno-associés (AAV) exprimant des shRNA, l’autre sur les oligonucleotides antisens (ASO). L’injection des vecteurs AAV-shDnm2 ou bien les ASO-Dnm2 pouvait corriger les défauts histologiques et fonctionnels des muscles des souris myopathes Mtm1KO.
  Les résultats obtenus montrent le potentiel thérapeutique de la réduction de DNM2, et présente une nouvelle approche pour le traitement de la myopathie myotubulaire.
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  Dr. Léa WILHELM
  
  Prix de l'Ecole Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé
  
  Institut de Génétique et Biologie Moléculaire et Cellulaire UMR 7104 IGBMC

  STARD3 est une protéine endosomale de la famille START (Steroidogenic Acute Regulatory (StAR) Related lipid Transfer), qui lie le cholestérol. STARD3 module l’organisation de la cellule en formant des sites de contact membranaire entre les endosomes et le réticulum endoplasmique (RE). Ces sites sont définis dans la littérature comme des régions cellulaires clés où les membranes de deux organites distincts sont très proches (<30nm). Cependant le lien entre ces sites de contact membranaire et le transport du cholestérol n’était pas compris. Ce travail de thèse montre que STARD3 en interagissant avec les protéines VAPs du RE, bâtit une machine moléculaire autonome qui transporte le cholestérol au niveau des contacts RE–endosomes. Ainsi, une nouvelle voie de transport de cholestérol dans la cellule, a été identifiée. Par ailleurs, ce travail montre que le transfert de cholestérol médié par STARD3, permet la formation de membranes internes dans les endosomes et est donc potentiellement impliqué dans le fonctionnement de ces organites.