Prix de Thèse 2019

Les lauréats

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  Dr. Isaac Maximiliano BUGUENO VALDEBENITO
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  Inserm-Unistra UMR 1260 - Nanomédecine Régénérative

  Ce travail de thèse a porté sur une thématique innovante visant à démontrer les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la destruction du parodonte lors des parodontites et dans leur interaction avec les pathologies systémiques notamment l’athérosclérose. Ce travail, associant l’immunologie, la microbiologie et la physiopathologie a contribué à la démonstration du rôle joué par une bactérie parodonto-pathogène majeure, Porphyromonas gingivalis. En effet, ces travaux ont mis en évidence la modulation de la réponse cellulaire épithéliale, fibroblastique et endothéliale lors de l’infection et aboutissant à un profil de mort cellulaire tissue dépendante. Le rôle joué par l’apoptosome APAF-1 et les protéines adaptatrices à TIR domain relatives à la réponse inflammatoire mediée par les TLR-2 et -4 a ainsi pu être mis en évidence. Enfin, lors de cette thèse, un nouveau modèle 3D sphéroide in vitro reconstituant la gencive a été développé. Ce modèle formé des cellules de la gencive et associant épithélium et tissu conjonctif permet d’étudier in vitro les interactions entre les deux composantes tissulaires mais également l’impact de celles-ci sur la réponse à l’infection. Cette recherche, qui à la fois permet la mise en évidence de nouveaux mécanismes ou de nouvelles cibles moléculaires, affectés par ce pathogène, pourrons nous permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
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  Dr. Lucie CAMUT
  
  Prix de la Région Grand Est
  
  Institut de Biologie Moléculaire des Plantes (IBMP)

  Les phytohormones gibbérellines (GA) régulent divers aspects de la croissance et du développement des plantes. Au niveau moléculaire, les GA stimulent la dégradation des protéines DELLA, répresseurs nucléaires de croissance. L’azote (N), macronutriment essentiel pour la plante, est un des facteurs les plus limitant pour la productivité agricole. Le nitrate (NO3-), principale source azotée, est une molécule soluble dont la disponibilité varie dans l’espace et le temps. Depuis la Révolution Verte (1960), l’application d’engrais azotés et l’utilisation de variétés céréalières semi-naines (altérées dans leurs réponses aux GA) à forts rendements ont permis d’augmenter significativement les rendements agricoles. Malgré les liens historiques entre les GA et le NO3-, peu ont étudié l’effet du nitrate sur la biosynthèse, le transport et la signalisation GA. À l’aide de différentes approches réalisées chez Arabidopsis et le blé, ce travail démontre que le nitrate augmente la production GA, stimulant ainsi la dégradation des DELLA. En conséquence, la division cellulaire et la croissance sont activées. Nous montrons également que deux transporteurs nitrate facilitent le transport de GA et qu’une élévation de la température ambiante accroit son transport acropète. Ce travail de thèse révèle ainsi que la biosynthèse et le transport de GA sont finement régulés en réponse à la disponibilité en nitrate et aux fluctuations de la température, permettant une croissance adaptée et optimale de la plante.
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  Dr. Eléna CHABRAN
  
  Prix du Neuropole de Strasbourg
  
  UMR 7357 - Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie (ICube)

  Deuxième pathologie neurodégénérative cognitive la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer (MA), la maladie à corps de Lewy (MCL) demeure pourtant mal connue et constitue aujourd’hui un réel challenge, à la fois sur le plan clinique et en matière de santé publique. L’identification de la maladie se heurte en effet à de multiples obstacles : une symptomatologie complexe et fluctuante au cours du temps, un chevauchement symptomatique et pathologique important entre MCL, MA et maladie de Parkinson, une faible sensibilité des critères cliniques diagnostiques et un manque d’examens biologiques ou d’imagerie facilement accessibles en routine. Un travail considérable reste nécessaire pour mieux caractériser la MCL à l’échelle clinique et pathologique, permettre un diagnostic plus efficace et précoce, et proposer une prise en charge plus spécifique. Dans le cadre de ce travail de thèse, nous avons utilisé différentes modalités d’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour étudier les modifications cérébrales fonctionnelles, structurelles et microstructurelles survenant chez les patients MCL comparés à des patients MA et des sujets sains âgés. Nous nous sommes également intéressés aux liens entre ces modifications et certains symptômes-clés de la MCL, tels que les fluctuations cognitives. Les résultats obtenus mettent en évidence chez les patients MCL aux stades précoces des perturbations de la connectivité fonctionnelle au repos entre le réseau de saillance, le réseau par défaut et le réseau fronto-pariétal, des réseaux cérébraux-clés pour l’attention et les fonctions cognitives. Ces changements de connectivité, associés à des diminutions subtiles du volume de matière grise au sein du système cholinergique, apparaissent contribuer à l’émergence des fluctuations cognitives et de vigilance caractérisant la MCL. Enfin, les patients MCL présentent des anomalies de diffusion au sein de la substance grise dans les régions frontales et le cortex cingulaire antérieur, susceptibles de favoriser les anomalies de connectivité fonctionnelle. Ces résultats sont les premiers obtenus en IRM multimodale sur une importante cohorte MCL au stade prodromal, et apportent des informations précieuses pour l’amélioration du diagnostic aux stades précoces, ainsi que pour la prise en charge symptomatique.
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  Dr. Thomas DI MATTIA
  
  Prix de l'Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
  
  UMR 7104 - U 1258 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC)

  Les organites sont des territoires fonctionnels des cellules eucaryotes. Ils ont longtemps été considérés comme étant séparés les uns des autres, mais l’avancée des connaissances en biologie cellulaire a montré qu’ils communiquent et s’associent pour former un réseau dynamique interconnecté. L’établissement de sites de contact membranaire (SCM), issus des jeux d’interactions protéine-protéine, permet de créer des connexions physiques entre deux organites distincts. Les SCM représentent un des principaux modes de communication entre les organites. Le champ disciplinaire des SCM s’enrichit constamment grâce à la découverte de nouveaux acteurs moléculaires impliqués dans l'attachement des organites entre eux. Dans ce contexte de recherche, j’ai identifié une nouvelle protéine impliquée dans la formation des SCM, appelée MOSPD2. Cette dernière est présente dans l’organite cellulaire le plus étendu de la cellule, le réticulum endoplasmique (RE). Par l’intermédiaire d’un domaine spécialisé, MOSPD2 interagit avec d’autres protéines accrochées à d’autres organites. En s’associant avec ses partenaires, MOSPD2 établit des contacts entre le RE et les endosomes, les mitochondries et l’appareil de Golgi. Ces résultats montrent une nouvelle façon de piéger des organites dans le grand filet cytoplasmique qu’est le RE. Ainsi, au cours de ma thèse, j’ai apporté des précisions sur l’anatomie moléculaire des contacts membranaires, notion essentielle pour appréhender leur fonction et leur implication dans des processus pathologiques comme le cancer.
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  Dr. Gautier FOLLAIN
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  INSERM UMRS_1109 - Institut d’hématologie et d’Immunologie

  Les cellules tumorales circulantes (CTCs) que l’on retrouve dans le sang des patients atteints de cancers sont responsables de la formation de métastases dans des organes vitaux. Pendant ma thèse, nous avons travaillé sur l’étude du rôle de facteurs biomécaniques (tels que le flux sanguin, la force des récepteurs d’adhésion et les contraintes physiques) sur la dissémination des CTCs. En particulier, nous avons pu démontrer le rôle central des forces du flux sanguin dans les étapes d’arrêt, d’adhésion et d’extravasation des CTCs qui précèdent directement la formation des métastases. Nous avons mis en lumière un mécanisme d’adhésion des CTCs en deux étapes in vivo, faisant intervenir plusieurs types de récepteurs d’adhésion et la matrice extracellulaire. Enfin, nous avons mis en évidence la possibilité de bloquer le mécanisme d’extravasation par remodelage de l’endothélium dépendant du flux sanguin autour des cellules tumorales arrêtés dans les vaisseaux. Ceci ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour bloquer la progression tumorale.
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  Dr. Valentina Maria LIONELLO
  
  Prix Transgene
  
  UMR 7104 - U 1258 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC)

  Les myopathies congénitales sont des maladies génétiques rares qui entrainent une faiblesse musculaire et un sévère handicap chronique. J'ai étudié un groupe spécifique de myopathie congénitale appelé les myopathies centronucléaire (Centronuclear myopathy: CNM). Les patients affectés par une CNM présentent une
  hypotonie à la naissance et une faiblesse couplée à une atrophie des muscles squelettiques. La forme la plus sévère est la CNM liée à l’X (XLCNM), causée par des mutations de la Myotubularine (MTM1). D’autres formes autosomales existent dues à des mutations de l’Amphiphysine2 (BIN1) et de la Dynamine2 (DNM2). Les mécanismes pathologiques menant aux CNMs restent incompris et à ce jour aucune thérapie n’est disponible. Dans ce but, j'ai modulé l’expression de BIN1 et DNM2 dans des modèles murins de CNMs et mis en évidence que la diminution de DNM2 ainsi que la surexpression de BIN1 prévenaient le développement de la CNM liée à MTM1. La surexpression de BIN1 améliore aussi les phénotypes d’un modèle murin de CNM lié à DNM2. J’ai aussi montré que la perte de MTM1 affecte l’adhésion cellulaire et le recyclage de l’intégrine dans le muscle et que la surexpression de BIN1 restaure ces défauts. Mon travail a permis de clarifier que MTM1, BIN1 et DNM2 régulent une même voie de signalisation et propose une approche thérapeutique commune à plusieurs formes de CNMs.
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  Dr. Xavière LIORNAGE
  
  Prix Fondation Université de Strasbourg
  
  UMR 7104 - U 1258 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC)

  Les myopathies congénitales sont des maladies musculaires génétiques sévères qui débutent généralement à la naissance ou dès l’enfance par une forte faiblesse musculaire (hypotonie) et qui ont un impact important sur la qualité de vie des patients. Outre la faiblesse musculaire, de nombreux autres signes cliniques sont fréquemment associés aux myopathies congénitales, comme une insuffisance respiratoire et une atteinte cardiaque qui peuvent mettre en danger la survie des myopathes. Ces maladies se caractérisent par divers défauts structuraux de la fibre musculaire squelettique qui permettent de classer les myopathies en différents groupes. Afin d’identifier de nouvelles causes génétiques de myopathie, nous avons séquencé et analysé les exomes de patients myopathes qui ne disposaient pas de diagnostic moléculaire. Les mutations identifiées peuvent être classifiées en trois groupes selon les gènes touchés : gènes déjà décrits comme mutés dans les myopathies avec des données cliniques et histologiques compatibles, gènes déjà décrits comme mutés dans les myopathies mais identifiés chez des patients avec de nouveaux phénotypes, et nouveaux gènes de myopathie. Les mutations identifiées dans les gènes connus touchent de très grands gènes (NEB, TTN, RYR1, GNE), qui n’étaient auparavant pas criblés en routine. La description de cas additionnels permet d’établir des corrélations entre le type et localisation des mutations, la sévérité de la maladie et les défauts histopathologiques observés. J’ai identifié et caractérisé des mutations associées à de nouveaux phénotypes dans les gènes SCN4A, HSPB8, EXOSC3, SPEG, CASQ1, HNRNPDL, EXOSC3 and GNE. Ces résultats permettent de souligner l’hétérogénéité clinique et histologique des myopathies congénitales et ainsi d’élargir le spectre phénotypique de ces maladies. J’ai aussi mis en évidence deux nouveaux gènes de myopathie. MYPN et ACTN2 codent pour deux protéines structurales du sarcomères appelées myopalladine et alpha-actinine-2. Afin d’étudier l’impact des mutations sur la fonction de la protéine et sur la physiologie du muscle, j’ai réalisé des analyses moléculaires et fonctionnelles en modèles cellulaires et animaux. Les mutations dans MYPN induisent une perte de la protéine, et dans les muscles de souris, l’alpha-actinine-2 mutée conduit à une faiblesse musculaire et génère des défauts structuraux similaires à ceux retrouvés chez les patients. Ces résultats ont un impact direct sur la prise en charge des patients et sur le conseil génétique, sur la compréhension de voies de signalisation fondamentales pour la physiologie musculaire, et mettent en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques.
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  Dr. Andres ROCA SUAREZ
  
  Prix Eurométropole de Strasbourg
  
  INSERM UMR-1110 - Institut de recherche sur les maladies virales et hépatiques

  L'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) est un facteur étiologique majeur menant au développement de maladies hépatiques. Ce processus est favorisé par le VHC via l'altération des voies de signalisation impliquées dans l'inflammation chronique du foie. Etant donné que les voies de signalisation cellulaires sont notamment régulées par les protéines phosphatases, tout déséquilibre de leur activité peut entraîner des conséquences désastreuses pour la cellule. Dans ce contexte, les résultats obtenus lors de mon travail de doctorat ont démontré que l'infection par le VHC induit la diminution de la protéine tyrosine phosphatase récepteur type delta (PTPRD), un suppresseur de tumeur impliqué dans le développement de plusieurs cancers humains. La fonction perturbée du PTPRD favorise l'activité du facteur de transcription STAT3 dans le foie des patients, ce qui induit des altérations métaboliques et favorise le développement du carcinome hépatocellulaire (CHC). Mes résultats suggèrent qu'une évaluation plus approfondie des inhibiteurs de STAT3 pourrait conduire à de nouvelles stratégies chimio-préventives ciblant la formation du CHC chez les patients à risque.
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  Dr. Emeline TANGUY
  
  Prix Jean Schwartz
  
  UPR 3212 - Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives (INCI)

  Certaines des fonctions essentielles de l’organisme, comme la réponse immunitaire, la sécrétion endocrine ou la neurotransmission, font intervenir un intense trafic vésiculaire au sein des cellules. Parmi les acteurs clés de ce trafic, plusieurs lipides membranaires ont été mis en évidence. Durant mon doctorat, je me suis intéressée à l’acide phosphatidique (PA), un phospholipide impliqué entre autres dans les processus de phagocytose et d’exocytose régulée, via sa production par la phospholipase D (PLD). Les fonctions précises du PA restent cependant peu décrites, notamment à cause d’un manque d’outils pour l’étudier. J’ai ainsi contribué à la caractérisation de senseurs moléculaires du PA et je les ai utilisés pour suivre sa dynamique au sein de différents compartiments cellulaires. J’ai également pu montrer que la formation de PA par la PLD au cours de la phagocytose est régulée par la GTPase Arf6. En parallèle, j’ai étudié les rôles de l’isoforme PLD1 au cours de l’exocytose régulée dans des cellules neuroendocrines. Ce travail a permis d’établir que l’activité de la PLD1 favorise l’arrimage des granules de sécrétion et la cinétique de fusion membranaire au cours de l’exocytose, respectivement via la synthèse de PA monoinsaturés et polyinsaturées de type oméga-3. Dans l’ensemble, mes travaux de thèse ont permis une meilleure compréhension de l’implication de la PLD et des différentes formes de PA dans le trafic vésiculaire. Par ailleurs, ils offrent également des pistes prometteuses pour mieux comprendre le rôle bénéfique des acides gras oméga-3 dans la santé humaine et laissent entrevoir de nouvelles options thérapeutiques.