Prix de Thèse 2020

Les lauréats

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  Dr. Benjamin BENTI
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  Unité de Physiologie de la Reproduction et des Comportements - UMR 7247-85 - INRAE - CNRS - IFCE - Université de Tours

  Dans l’océan, les sons se propagent cinq fois plus vite que dans l’air et sont peu absorbés par l’eau de mer. Les ondes sonores sont le support privilégié de l’information en milieu marin. Les cétacés se servent des sons pour s’orienter, se nourrir, se reproduire, ou encore pour rester en contact avec leurs congénères. Ils sont capables de détecter les sons produits par de nombreuses sources, dont les autres espèces de cétacés et les activités humaines. Au cours de ma thèse, j’ai étudié les réponses comportementales de deux cétacés, la baleine à bosse et le globicéphale noir, à des sons naturels – les vocalisations d’orques – et anthropiques – les sonars militaires. Les orques ont des régimes alimentaires et des comportements vocaux variés : certaines chassent d’autres cétacés, alors que d’autres se nourrissent de poisson. Leurs vocalisations pourraient être un indice pour les autres cétacés afin d’identifier les orques qui représentent une menace. J’ai montré que les baleines à bosse réagissent différemment aux sons d’orques prédatrices et aux sons d’orques inoffensives. Quant aux sons anthropiques, les sonars militaires comptent parmi les plus intenses. Ils ont été responsables de plusieurs échouages de masse et sont également susceptibles de masquer les sons produits par les cétacés. Chez le globicéphale noir, les échanges vocaux constants sont essentiels à la cohésion et à l’organisation du groupe. Leur répertoire vocal forme un continuum sans catégories distinctes. Pour le décrire, j’ai mis en place un algorithme qui, au lieu d’assigner les vocalisations à une unique catégorie, les situe entre des modèles stéréotypés (par exemple, tel cri correspond à 30% au type A et à 70% au type C). Cette approche m’a permis de décrire les réponses vocales des globicéphales aux sons d’orques et aux sonars militaires.
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  Dr. Farah BOUHEDDA
  
  Prix de la Fondation Université de Strasbourg
  
  CNRS UPR 9002 - Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IBMC)

  Les cellules doivent s'adapter à leur environnement en constante évolution. Pour ce faire, elles ont développé des réseaux de régulation sophistiqués impliquant plusieurs types de régulateurs tels que les ARN non codants. Ainsi, la caractérisation correcte des réseaux de régulation exige de pouvoir visualiser les ARN cibles au cours du temps, sur une même population et avec une résolution à la cellule unique. Ces conditions sont remplies par l'utilisation de l'imagerie à fluorescence et de molécules fluorogènes génétiquement encodées. Les ARN fluorescents n'existent pas naturellement mais plusieurs ARN artificiels ont récemment été décrits dans la littérature grâce au développement de petits motifs d'ARN fluorogènes capables de reconnaître et d'activer spécifiquement la fluorescence d’un fluorophore organique (appelé également fluorogène). Toutefois, les modules fluorogènes actuels souffrent tous de limitations conséquentes telles que leur brillance et leur photostabilité limitées. Dans l’optique de pallier ses limitations, et en utilisant des méthodes telles que SELEX et le criblage microfluidique en gouttelettes (μIVC), j'ai pu développer un nouveau module fluorogène nommé o-Coral/Gemini-561 qui s’avère être, jusqu’à ce jour, le plus performant en cellules vivantes de mammifères pour le marquage à la fois d'ARN messager et non-codants (Bouhedda et al., 2020, Nature Chemical Biology).
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  Dr. Alexandra BOUSCARY
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  INSERM U 1118 - Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence

  La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et la Démence Fronto-temporale (DFT) sont deux maladies neurodégénératives qui partagent un même continuum clinique, génétique et histopathologique. En dépit des efforts menés par la communauté scientifique pour décrypter les mécanismes de la SLA et de la DFT, il n’existe à ce jour aucun traitement curatif pour ces deux maladies et les traitements symptomatiques ont une efficacité limitée. Nos travaux mettent en évidence que le métabolisme des glycosphingolipides (GSLs), une classe de lipides complexes, est fortement affecté dans la SLA. La littérature décrit également des atteintes métaboliques dans la DFT. L’objectif de mon travail de thèse a donc été de déterminer l’impact d’une modulation des GSLs grâce à un agent pharmacologique, l’ambroxol, sur le développement de la maladie d’un modèle murin de SLA mais aussi un modèle murin de SLA-DFT. J’ai ainsi pu montrer que l’ambroxol a des effets bénéfiques sur l’évolution de la pathologie de ces deux modèles ainsi que sur la durée de vie des souris SLA. En effet, lorsqu’elles sont traitées à l’ambroxol, les souris SLA présentent un ralentissement dans la progression de la maladie et survivent plus longtemps. Dans les deux modèles, l’ambroxol préserve l’axe moteur en maintenant le nombre de motoneurones fonctionnels et en ralentissant la perte de la force musculaire ainsi que la destruction des jonctions neuromusculaires. De plus, aussi bien in vitro qu’in vivo (dans le cadre d’une compression du nerf sciatique), nous avons démontré que l’ambroxol stimule la plasticité axonale et la formation des jonctions neuromusculaires. L’ensemble de nos résultats met donc en lumière des propriétés neuroprotectrices de l’ambroxol, jusqu’alors inconnues, dans un modèle murin de SLA et de SLA-DFT. Ces travaux ont permis le dépôt d’un brevet auprès de l’Université de Strasbourg et la mise au point d’un essai clinique qui est actuellement en préparation. Combinés aux données de la littérature, ces résultats prometteurs permettent d'envisager un repositionnement médicamenteux de l'ambroxol pour le traitement de la SLA.
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  Dr. Adrien BRULEFERT
  
  Prix de la Région Grand Est
  
  CNRS UPR 3572 - Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IBMC)

  La dermatite atopique (DA) est une inflammation chronique de la peau qui survient en majorité chez de jeunes enfants prédisposés génétiquement. Cette maladie se manifeste par des lésions, provoquant des démangeaisons intenses et handicapantes, dont l’origine est encore mal connue mais apparaît liée à l’inflammation. Nous proposons avec cette thèse de nouvelles stratégies pour modéliser la DA in vitro chez l’homme. Nous avons ainsi démontré en utilisant des explants de peau humaine que la vitamine D3 (VitD3) avait une influence majeure in situ, notamment en induisant des changements phénotypiques profonds sur les cellules dendritiques et en initiant des réponses T helper 2 (Th2). De plus, la production concomitante de la cytokine TSLP que nous avons observé pourrait renforcer le potentiel pathogénique de la VitD3. En parallèle, dans l'optique du développement de méthodes alternatives à l'utilisation d'animaux, nous sommes parvenus à construire un modèle in vitro de peau humaine en trois dimensions qui combine pour la première fois des cellules immunitaires de la peau et un réseau de fibres nerveuses sensorielles. Nous mettrons à profit ce modèle pour évaluer si la VitD3 et d’autres agents peuvent y induire une réponse Th2, et si celle-ci peut être influencée par les neurones.
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  Dr. Caroline BUND
  
  Prix de l'Alsace Contre le Cancer
  
  UMR 7357 - Laboratoire des Sciences de l'Ingénieur, de l'Informatique et de l'Imagerie (ICube)

  La métabolomique appartient à la grande famille des « -omiques », dont le développement est en pleine expansion les dernières années avec un vif intérêt pour l’étude du métabolisme des cancers. Les expériences de métabolomique visent à caractériser et quantifier les métabolites d’un échantillon biologique. La spectroscopie
  RMN HRMAS permet de travailler directement sur des tissus biologiques hétérogènes intacts. Nous l’avons utilisée pour étudier l’hétérogénéité du métabolisme des gliomes et établir un lien avec la biologie moléculaire et le pronostic. Malgré une meilleure corrélation entre la survie et la classification OMS 2016 des gliomes, il n’est pas rare d’observer des gliomes de bas grade de mauvais pronostic avec une évolution péjorative en seulement quelques années, ou inversement des gliomes de haut grade présentant une survie proche des gliomes de bas grade. Il est crucial d’estimer le comportement évolutif de la tumeur dès le diagnostic initial afin d’optimiser la prise en charge. Nous avons identifié différents biomarqueurs pronostiques. Ceux-ci montrent les voies métaboliques privilégiées utilisées par les gliomes et pourront devenir de nouvelles cibles thérapeutiques. L’étude des relations entre le profil métabolique et l’imagerie fonctionnelle par TEP au 18F-FDG des gliomes de haut grade a aussi permis de mettre en évidence 2 patterns métaboliques de gliomes de haut grade avec une piste possible pour un traitement ciblé. Ainsi, nous avons mis au point des outils d’analyse des voies métaboliques en utilisant des sondes moléculaires marquées au 13C sur cultures cellulaires et modèles de xénogreffe dans la perspective d’une application chez l’Homme.
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  Dr. Elisabete CRUZ DA SILVA
  
  Prix de la Société Transgene
  
  UMR 7021 -Laboratoire de Bioimagerie et Pathologies (LBP)

  La progression du glioblastome (GBM), tumeur cérébrale la plus fréquente et la plus agressive, est associée à la surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et de l'intégrine α5β1. Malheureusement, aucune thérapie ciblant l’intégrine α5β1 n’est disponible à l’heure actuelle et les thérapies ciblant l'EGFR ont échoué en clinique. Par des études in vitro des cellules de GBM, nous proposons de nouvelles pistes pour améliorer les thérapies ciblant ces récepteurs et de nouveaux outils diagnostiques. 1) Nous avons montré que des médicaments, inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR, comme le géfitinib, augmentent l'endocytose de l'EGFR et des intégrines et que l’inhibition de l'endocytose confère aux cellules une résistance contre le géfitinib. 2) Nous avons identifié et caractérisé un nouvel aptamère (molécule d’acide nucléique) sélectif de l'intégrine α5β1. 3) Nous aspirons à valider l’utilisation des aptamères ciblant l’intégrine α5β1, l'EGFR et d’autres récepteurs de la surface cellulaire comme outils de diagnostic pertinents dans des modèles cellulaires et de tissus ex vivo de GBM. 4) Enfin, nous avons observé qu’un traitement court avec le géfitinib augmente l'endocytose d’anticorps et d'aptamères ciblant l’EGFR. En conclusion, nos travaux positionnent i) le trafic endomembranaire en tant que cible thérapeutique, ii) les aptamères ciblant des récepteurs de la surface cellulaire en tant que potentiels outils diagnostiques et thérapeutiques, iii) le géfitinib en tant que co-traitement pour accroitre la délivrance intracellulaire d’agents cyto-toxiques ou siRNA à l’aide de vecteurs à base d’aptamères ou d’anticorps ciblant l’EGFR.
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  Dr. Géraldine GAZZO
  
  Prix de l'ITI Neurostra
  
  CNRS UPR 3212 - Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives (INCI)

  La période périnatale constitue une période critique pendant laquelle le cerveau en maturation est particulièrement sensible aux influences de l’environnement. Les nouveau-nés prématurés sont ainsi exposés à un environnement sensoriel précoce particulièrement agressif, incluant un déficit d’interaction mère-enfant. Celui-ci peut affecter le développement cérébral de l’enfant et sa santé à long terme. Mon projet de thèse a visé à explorer l’effet de ces perturbations périnatales sur les différentes composantes de la douleur (sensori-discriminative, cognitive, comportementale ou émotionnelle), et de déterminer les mécanismes moléculaires responsables des altérations constatées au niveau phénotypique. En particulier, j’ai cherché à comprendre comment l’ocytocine pourrait, par la modification de l’homéostasie chlorure, être un acteur clé de l’apparition de divers troubles comportementaux associés à une douleur comme l’anxiété chronique ou les troubles des interactions sociales. Ainsi, dans un modèle de séparation maternelle néonatale, j’ai pu démontrer un dysfonctionnement majeur et durable de la signalisation ocytocinergique, associé à des troubles de la régulation de l’homéostasie chlorure, altérant l’intégrité fonctionnelle des contrôles inhibiteurs. L’administration néonatale d’ocytocine, mais également celle de bumétanide, un inhibiteur du transporteur NKCC1, a permis de limiter les symptômes anxieux ainsi que les déficits sociaux retrouvés dans ce modèle. En apportant une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant les altérations sensori-affectives associées à un stress périnatal, cette étude met en exergue le rôle protecteur joué par l’ocytocine dans cette période de vulnérabilité, et ouvre la porte à de nouvelles possibilités de soulagement de la douleur chronique et de ses comorbidités.
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  Dr. Beatriz GERMÁN FALCÓN
  
  Prix Jean Schwartz
  
  CNRS UMR 7104 – INSERM U 1258 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC)

  La peau représente une barrière protégeant l’organisme grâce à son environnement unique dans lequel les cellules immunitaires et cutanées interagissent pour maintenir l’homéostasie et réguler les réponses immunitaires. Ma thèse visait à mieux comprendre les réponses inflammatoires de la peau dans le psoriasis et le mélanome. Les études dans le contexte du psoriasis ont permis de comprendre le mécanisme sous-jacent à l’efficacité thérapeutique de Calcipotriol (Cal). En effet, cet analogue de la vitamine D3 agit sur son récepteur de la vitamine D, dans les kératinocytes (KCs) pour supprimer la production de cytokine IL-36 (molécules signature du psoriasis) et par la suite réduction de cytokines IL-23/IL-17. De plus, la combinaison de Cal et Dexamethasone réduisent synergétiquement l’expression d’IL-36α/γ et IL-23/IL-17, suggérant le mécanisme sous-jacent à l’efficacité supérieure de cette thérapie combinée. En établissant un nouveau modèle de souris DKO pour IL-36α/γ, mon étude a montré qu’IL-36α/γ joue un rôle critique dans le psoriasis en régulant le recrutement précoce de neutrophiles. Enfin, mon étude collaborative a permis d’explorer le rôle de la cytokine thymic stromal lymphopoietin (TSLP) exprimée par KCs dans la promotion de la croissance et des métastases des mélanomes en régulant le microenvironnement inflammatoire liée à la tumeur.
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  Dr. Simon LO VECCHIO
  
  Prix de l'Ecole Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé
  
  CNRS UMR 7104 – INSERM U 1258 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC)

  Les cellules de notre organisme changent de forme, se déplacent et interagissent avec leur environnement. A l’échelle d’une cellule ou d’un groupe de cellules, ces phénomènes peuvent conduire à l’émergence de migrations dirigées lors desquelles une cellule unique ou un groupe de cellules se déplacent d’un point à un autre. In vivo, ces migrations sont fondamentales puisqu’elles participent au bon développement de l’embryon mais également à des mécanismes physio-pathologiques. Ce travail de thèse, à l’Interface entre la Physique et la Biologie, a consisté à dégager des règles générales qui contribuent à expliquer ces mouvements dirigés. Nous avons mis en évidence que des lois géométriques simples de sondes dynamiques des cellules couplées à la dynamique des adhésions cellulaires, peuvent expliquer les sens de déplacement de cellules uniques. A l’échelle multi-cellulaire, nous avons montré que l’émergence d’un mouvement directionnel collectif est déterminée par l’interaction entre les polarités cellulaires, la présence d’un large câble d’acto-myosine aux bords ainsi que la relation particulière entre la GTPase Rho et les vitesses cellulaires. L’ensemble de ces travaux a impliqué des synergies entre biologie cellulaire, micro-fabrication, micro-fluidique, biologie quantitative, et physique théorique. Ces résultats permettent de prédire les déplacements des cellules dans de nouveaux contextes inédits, à partir des modèles proposés et démontrés pendant la thèse.
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  Dr. Nemanja MILIĆEVIĆ
  
  Prix de la Société de Biologie de Strasbourg
  
  CNRS UPR 3212 - Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives (INCI)

  Photoreceptors lie in close contact with the retinal pigment epithelium (RPE) forming a single multi-functional unit central to vision and retina survival. In this unit, a number of physiological functions vary over a 24h cycle, of which the renewal and phagocytosis of photoreceptor outer segments (POS) is essential for retinal health. The rhythmic physiology of RPE-photoreceptor complex is orchestrated by interactions of clock genes which form transcriptional and translational feedback loops. By using RNA-sequencing and arrhythmic clock-mutant mice, we found that clock genes Per1 and Per2 are critical for maintaining the rhythm of DNA repair pathways in photoreceptors. Imaging revealed that these genes are also critical for maintaining the daily peak in POS phagocytosis. RNA-sequencing results suggested that transcriptional events in the RPE initiate POS phagocytosis via a group of interacting genes which include Pacsin1, Syp, Camk2b and Camk2d among others. In vitro experiments revealed that most of the phagocytosis machinery was rhythmic on a transcriptional, protein and functional level in ARPE-19 (RPE) cells. This machinery was modulated by POS and the clock gene REV-ERBα. We further found that other aspects of RPE physiology also oscillate. Our results suggested that RPE-mediated ion transport is rhythmic via the sodium-potassium-chloride cotransporter NKCC1. We also found a rhythm in RPE-mediated transport of lactate via the monocarboxylate transporter SLC16A1 (MCT1). In contrast, we found no evidence of rhythmic glucose transport by the RPE. In summary, circadian oscillations in the RPE are a relatively novel discovery and my thesis highlights their importance in regulating critical features of RPE-photoreceptor complex physiology.
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  Dr. Nathaniel YAKOBOV
  
  Prix de l'Eurométropole de Strasbourg
  
  UMR 7156 - Génétique Moléculaire Génomique Microbiologie (GMGM)

  Les infections fongiques sont une cause majeure de mortalité chez les patients immunodéprimés et représentent un véritable fléau pour les patients atteints de maladies pulmonaires chroniques (e.g. mucoviscidose) ou souffrant de syndromes respiratoires sévères (e.g. Covid19). De manière inquiétante, l’efficacité des traitements antifongiques disponibles est limitée et l’émergence de souches résistantes aux antifongiques est devenue un réel problème de santé publique nécessitant l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Bien que les antibiotiques ciblant le ribosome ne soient pas efficaces dans le traitement des infections causées par les pathogènes eucaryotes, certains acteurs de la synthèse protéiques comme les aaRS et leurs produits de synthèse (i.e. les aa-ARNt) peuvent en être détournés pour participer à de nombreux processus pathologiques. Dans ce contexte, mes travaux de recherches ont permis la caractérisation de deux nouvelles enzymes retrouvés spécifiquement chez les champignons et qui catalysent le transfert ARNt-dépendant d’un acide aminé sur l’ergostérol. De tels aminoacyl-ARNt transférases (ATT) modifiant des lipides n’avaient été décrites auparavant que chez les procaryotes, et de manière remarquable, il était admis que seuls les glycérolipides pouvaient être aminoacylés. Mes travaux de thèse ont mis à jour une nouvelle classe de lipides conjugués chez les champignons : l’ergosteryl-3β-O-L-aspartate (Erg-Asp) et l’ergosteryl-3β-O-glycine (Erg-Gly) appartenant à la famille des stérols aminoacylés (AS). De plus, nos résultats préliminaires indiquent que les voies que nous venons de découvrir sont impliquées dans la signalisation lipidique, la morphogenèse de formes résistantes de ces champignons et leur échappement au système immunitaire. Au regard du rôle central des stérols et de leurs formes conjuguées dans la résistance et la virulence de ces champignons et dans leurs interactions avec le système immunitaire, la caractérisation fonctionnelle et structurale de AS et de leurs enzymes de synthèses en fera certainement des cibles de choix dans la lutte antifongique. Finalement, au cours de ma thèse j’ai aussi découvert que l’homéostasie de l’Erg-Asp est régulée par une Erg-Asp hydrolase dont l’intérêt pourrait être majeur par analogie à d’autres hydrolases fongiques dont l’inactivation induit l’accumulation de stérols conjugués et abolit la virulence. Ainsi, l’étude des AS pourrait aussi ouvrir de perspectives dans le développement de traitements préventifs. Finalement, les AS et leurs enzymes de biosynthèses pourraient avoir un impact dans l’agroalimentaire puisque ces nouvelles voies sont également présentes dans de nombreux champignons alimentaires et que l’ergostérol est un précurseur de la vitamine D2.